‍亲电芳香取代（SEAr）反应是构建芳基C-N键或C-X键常用的方法之一，缺电子或富电子的芳香烃（包括杂芳香烃）均适用于该类反应。而对于芳基C−O键的形成反应，目前只有自然界的生化反应具有类似的底物适用范围。如在I相代谢过程中，细胞色素P450酶（CYPs）可催化芳香族化合物发生亲电羟基化反应，生成相应的酚类化合物，而已知的少数几例非酶参与的芳香烃氧化反应尚不适用于复杂的小分子。反应在形成氧自由基时伴随着氢原子攫取的竞争过程，由此阻碍了芳基C-O键形成反应的发展。

近日，德国马普煤炭研究所的Tobias Ritter教授课题组以双（甲磺酰基）过氧化物（1）作为氧化剂，实现了缺电子和富电子芳香烃乃至杂芳香烃和高度复杂官能化化合物的C−O键形成。反应具有良好的官能团兼容性和底物适用范围，得到的芳基甲磺酸酯可作为药物代谢潜在的靶点，还可直接用于构建芳基C-F键。该方法不同于以往芳香烃的羟基化反应，芳香烃底物与1形成电荷转移（CT）复合物，进而完成后续的C-O键形成，因而表现出良好的官能团兼容性和化学选择性。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 芳基C-O键形成的方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

迄今为止，人们设计了不同的催化体系模拟单加氧酶的活性位点。Hartwig、Miyaura等人报道了过渡金属催化的硼酸化及硅烷化反应，随后通过过氧化物氧化得到苯酚产物。该方法对亲电芳香羟基化反应的选择性进行了很好的补充。1996年，Crabtree及其合作者报道了以Pd(OAc)2作为氧化剂、PhI(OAc)2作为氧化剂，简单芳香烃的C-H键乙酰氧基化反应。Sanford等人又通过在体系中加入吡啶配体进一步加速了其C-H键转金属化过程，然而反应仍旧需要使用过量的芳香烃确保理想的产率。随后余金权、Gevorgyan等人又发展了导向基团策略解决过量使用芳香烃的问题。2013年，Siegel、Houk等人以芳香烃作为限定试剂，报道了邻苯二甲酰基过氧化物与富电子芳香烃的反应，其经过自由基反转结合的机理，产生的邻苯二甲酰酯随后可水解成酚类化合物。两年后，他们使用更高反应性的4,5-二氯邻苯二甲酰基过氧化物作为氧化剂，底物的适用范围能扩大到电中性的芳香烃。Tomkinson等人报道了过氧化丙二酰对于简单芳香烃的C−H键氧化，反应可能通过亲电的途径进行。此外，Akita、Ngai以及Togni等人报道了光氧化还原催化氧自由基对芳香烃的加成，使用过量的芳香烃底物合成了苯甲酸芳香酯和芳基三氟甲基醚产物。到目前为止，适用于多种芳香烃形成C−O键的通用策略尚未报道。而对于复杂代谢产物的合成，后期的C−O键形成同样未实现。

虽然1952年人们就已经知道1的存在，并且探究了它在芳香溶剂中的反应活性，但并未发现1可作为氧化试剂形成相应的芳基磺酸酯。与许多其他有机过氧化物相比，过氧化物1的制备非常方便，可在甲磺酸中对甲磺酸钠溶液进行恒流电解得到，不需要其它过氧化物源。试剂1是稳定的无色固体，在50 °C以下无明显的分解现象。差示扫描量热法表明，当加热到80 °C以上时，1会发生放热分解，能量释放为1601 J•g-1，这与间氯过氧化苯甲酸（1827 J•g-1）的分解热相当。

该工作报道芳香烃的C−H键氧化反应的反应装置很简单，过氧化物1可用作选择性芳基C−H键氧化的亲电试剂，富电子、缺电子和中性芳香烃均适用于该反应，甚至是复杂的芳香烃小分子底物。各种官能团如富电子酰胺、磺胺、醇，甚至烯烃都能良好地兼容。底物中存在亲核性的氨基需加入三氟乙酸（TFA）或三氟甲磺酸（TfOH）进行原位质子化；存在酸敏感官能团，如抗逆转录病毒药物efavirenz中的富电子炔基（15），则需要添加磷酸盐缓冲液（1.0 M，pH=7.2）原位中和甲磺酸副产物。氢化奎宁（9）的喹啉基、氯吡格雷（10）的噻吩基以及塞来昔布衍生物的吡唑基（18）等富电子芳香杂环的C-H键也能成功地氧化，这是其他氧化方法无法实现的。

[Ru(bpy)3](PF6)2 作为乙腈溶液中的单电子转移(SET)催化剂可以扩大杂芳香烃的底物适用范围。吡啶（3）、吡咯（4）、喹喔啉（5）和嘧啶（7）衍生物都能以良好的收率得到所需的产物。但是，2位上没有取代基的吡啶类化合物不能转化为所需的产物。苯甲酸甲酯（12）、硝基苯（17）和速克灵（19）等缺电子芳香烃也可在该反应条件下顺利转化。氯吡格雷（10）、尼尔凡诺（11）、新佛拉西坦（13）和氟维伦（15）等复杂小分子在该反应条件下可与体内I相代谢过程相同的位置发生氧化。所有结构异构体都能分离为纯品。

图2. C-O键形成的底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

芳基甲磺酸酯很容易转化成相应的酚类产物：LDA选择性分解芳基甲磺酸酯，在−78 °C条件下能将各种官能化的复杂分子转化为酚。不含O−H或N−H键的芳基甲磺酸酯可通过TBAF消除甲磺酰基，有效地将其转化为酚类化合物。

作者还研究了PhenoFluorMix对甲磺酸酯的脱氧氟化反应（图3B）。例如，4'-OMs-氟比洛芬甲酯（14A）可顺利转化为相应的氟化产物25。此外，尽管乙酰氧基容易消除，但在标准反应条件下，ezetimibe仍可以有效的发生氟化。

图3. 从芳基甲磺酸酯合成酚类化合物和芳基氟化物。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

双（甲磺酰基）过氧化物1是一种强氧化剂，尽管过氧化物可作为氧自由基的来源容易攫取氢原子，限制了底物的适用范围，但1在HFIP中参与反应具有良好的官能团兼容性，可能是由于1与芳香烃底物之间存在CT相互作用。CT相互作用可防止1与其它富电子官能团发生竞争反应。在1的存在下，作者对不同甲基取代的芳香烃进行UV/Vis光谱分析，观察到特征的CT谱带。随着π电子给体强度的增加，甲苯至杜烯的电离电位逐渐降低；甲苯至杜烯的UV/Vis光谱发生红移，与假设的CT配合物一致。π配合物可进一步转化为Wheland中间体（σ-络合物），该中间体重新芳构化得到去质子化的产物。与HFIP中的亲电反应机理不同，[Ru(bpy)3](PF6)2 在乙腈中可促进1生成氧中心的甲磺酰基自由基，进而加成到缺电子的芳香烃和芳香杂环。

图4. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Tobias Ritter教授课题组以容易制备的过氧化物1作为氧化剂，发展了一种后期形成芳基C−O键的高效方法。不同类型的芳香烃底物可通过两种不同的反应条件有效得到相应的芳基甲磺酰酯产物。机理研究表明，1与芳香烃之间形成CT复合物，由此导致该反应具有良好的官能团兼容性和化学选择性。该方法对扩展芳香烃的后期C−H键官能化反应具有重要的意义，有望在药物研发中得到切实的应用。