光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT）是一种非侵入性、高效的癌症治疗策略，通过使用光敏剂（PS）产生活性氧（ROS）来杀死癌细胞。然而，肿瘤的低氧环境和光穿透深度有限的问题严重限制了PDT的应用。在传统的光敏化过程中，尤其是对于II型光敏剂，氧气被消耗生成单重态氧（¹O₂），这使得治疗效果高度依赖氧气供应。然而，肿瘤内部的氧气浓度通常很低（0-2%），这使得传统的PDT在低氧环境中效果不佳。此外，传统PDT使用的可见光或近红外光（NIR）的穿透深度有限，通常仅能穿透0.5-2毫米，对于治疗深层或大体积的肿瘤，如肺部转移癌，效果不佳。为了解决这些问题，研究人员开始探索使用超声动力治疗（SDT）和X射线诱导的光动力治疗（X-PDT）等替代能量源，以实现更深的组织穿透。然而，这些方法通常需要特定的光敏剂，ROS的生成效率也相对较低。

     针对上述挑战，单重态氧电池（Singlet Oxygen Battery，SOB）系统应运而生。SOB系统通过在体外生成ROS并储存，然后在体内释放，实现了氧气和光线无依赖的ROS治疗然而，传统的ROS电池系统在储存和释放阶段都表现为“始终开启”的状态，这导致在体内施药后持续释放ROS，从而引发潜在的副作用。理想的ROS电池系统应该在三个关键阶段表现出“关闭-开启-关闭”的ROS释放行为：（1）储存阶段（关闭）：在此阶段，SOB表现出长时间的ROS储存行为，最小化副作用，防止在接近肿瘤细胞前ROS过早泄漏；（2）释放阶段（开启）：一旦到达肿瘤微环境（TME），系统迅速且全面地释放ROS，最大化治疗效率；（3）耗尽阶段（关闭）：在治疗后及排泄前，ROS电池耗尽，停止进一步释放ROS，以减轻治疗后的副作用。

       本研究提出了一种可编程单重态氧电池（PSOB）的概念，旨在实现¹O₂的可控释放，以应对肿瘤低氧环境和光穿透深度有限的问题。作者通过开发一种响应肿瘤微环境的吡啶酮-吡啶分子开关（PyAce），实现了这种设计。该分子在两种互变异构体之间转换：吡啶形式（PyAce-0）具有短暂的EPO半衰期，而吡啶酮形式（PyAce）具有长的EPO半衰期。在储存和输送阶段，PyAce保持在吡啶酮形式，确保在进入肿瘤细胞前的稳定性；一旦接触到肿瘤微环境，响应基团被去除，引发互变异构化过程，导致吡啶结构的优势地位，并通过形成一个六元环内氢键稳定，从而实现快速的ROS释放。为了验证这一设计，作者团队合成了II型光敏剂PS-1和PyAce，并将其封装在PSOB纳米粒子中。（图1）通过体外实验和小鼠体内实验，作者评估了该系统在Hela肿瘤模型和肺转移模型中的疗效。结果表明，PSOB在肿瘤部位表现出高时空选择性的抗肿瘤效果，并能够在无光线和氧气供应的情况下进行PDT。

图片来源：JACS

       本研究开发的可编程单重态氧电池（PSOB）在光动力治疗领域具有重要意义。它克服了传统PDT中由于肿瘤低氧环境导致的治疗效果不佳的问题，实现了氧气和光线无依赖的ROS释放。这对于治疗深层或大体积的肿瘤，尤其是转移性肿瘤，具有重要的临床应用价值。总而言之，PSOB代表了一种创新的光动力治疗策略，通过可控的ROS释放，实现了对深层肿瘤和低氧环境下肿瘤的有效治疗，具有广泛的应用前景和巨大的临床潜力。未来，研究将致力于进一步优化PyAce的结构，以延长EPO的半衰期并提高对H2O2的响应速度，从而进一步提升PSOB系统的治疗效果和应用范围。

标题：Programmable Singlet Oxygen Battery for Automated Photodynamic Therapy Enabled by Pyridone–Pyridine Tautomer Engineering

作者：Jianwu Tian, Bowen Li, Chongzhi Wu, Zhiyao Li, Honglin Tang, Wentao Song, Guo-Bin Qi, Yufu Tang, Yuan Ping*, and Bin Liu*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c02500