分享一篇发表在Cell上的文章“Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway”，本文的五位通讯作者分别是来自北京大学药学院的贾彦兴教授、温州医学院附属第一医院的郑明华教授、北京大学第三医院的庞艳莉研究员和乔杰教授以及北京大学基础医学院的姜长涛教授，研究方向包括天然产物合成、肠道微生物与代谢性疾病的发病机制等。
代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MAFLD）是最常见的慢性肝脏疾病，全球成年人口中的患病率约为25%。在MAFLD所涵盖的疾病中，肠道微生物群已被发现在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展中扮演着重要角色，但机制尚未明确。在本文中，通过开发基于点击化学的富集策略，作者鉴定了一些胆酸（CA）经肠道菌群代谢产生的次级代谢产物。其中，作者发现先前未被表征的3-琥珀酰化胆酸（3-sucCA）与通过肝组织活检证实的MASH患者的肝损伤呈负相关。首先，为鉴定CA的次级代谢产物，作者合成了带有生物正交基团的AlkCA探针，并与粪便中提取的微生物群体（SECs）进行体外培养，而后采用带有叠氮基团的beads富集生成的代谢产物，并通过linker断裂产生的分子量为100.076的报告离子来筛选目标代谢产物。其中，他们鉴定到了一些被酰化修饰的CA，分别对应一些以甲酸、乙酸、丁酸等为前体的单羧酸，以及以丙二酸和丁二酸为前体的的二羧酸。此外，作者也通过扩大培养、分离及一维/二维NMR鉴定的方式确定了这些羧酸是通过在3号位成酯键的方式修饰CA的。作者也比较了健康人以及MAFL患者中这些CA代谢产物的含量，他们发现3-sucCA在疾病人群中的水平显著低于健康人，他们认为这可能与肝脏疾病密切相关。接下来，为研究3-sucCA是由何种肠道菌产生的，作者分析了健康人与疾病人群的差异化菌群，并通过体外培养的方式发现单行拟杆菌（Bacteroides uniformis）具有较强的产生3-sucCA的能力。作者也分别表达了该菌中与酰基转移作用相关的蛋白，但发现并不能催化产生3-sucCA。为探究3-sucCA是由何种酶代谢产生的，作者采用了基于活性的蛋白质纯化策略。其中，将单行拟杆菌的蛋白质组分别通过胺硫酸盐、疏水色谱（HIC）及离子交换色谱（IEC）进行分级，将不同的fraction与CA孵育，筛选能催化3-sucCA产生的蛋白进行质谱鉴定，并将筛选得到的118个蛋白在BL21工程菌中进行表达。最终，作者发现一种β-内酰胺酶A7UYF6能够催化3-sucCA的产生。最终，作者也在动物实验中发现3-sucCA具有改善肝损伤的作用。总的来说，本文中作者采用代谢物富集策略发现了初级胆汁酸的代谢产物3-sucCA，并探究了在MASH相关疾病治疗中的作用。原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424003507文章引用：doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.034
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