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环丙烷环是一种高度应变的结构单元,广泛存在于萜类化合物、脂肪酸等天然产物和药物中,包括losmapimod、tranylcypoomine和GSK1360707F。环丙烷环在药物化学中的成功是由于其独特的物理化学性质,这是由其环和扭转应变产生的,与相应的非环异丙基官能团相比,环丙烷环具有较高的代谢稳定性、构象刚性和较低的亲脂性。环丙烷环也是合成中有用的中间体官能团,因为它可以使用各种化学方法打开。迄今为止,已经开发了几种以外消旋体或对映体纯形式获得环丙烷的合成方法,包括最重要的Simmons–Smith和Corey–Chaykovsky反应。尽管在学术界广泛使用,但目前由于需要苛刻的反应条件、化学计量金属、强碱(NaH或BuLi)、手性助剂和潜在爆炸危险的重氮化合物试剂的使用,环丙烷化方法在工业上仍有很大的局限性。环丙烷脂肪酸合成酶(CFAS)是一类S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖性甲基转移酶,能够催化不饱和磷脂的环丙烷化。由于CFAS使用SAM作为环丙烷烯烃底物的亚甲基来源,因此与目前基于卡宾的方法相比,它们有可能成为温和且更可持续的环丙烷转化生物催化剂。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
有鉴于此,University College London的Daniele Castagnolo与其合作者对来源于大肠杆菌的CFAS(ecCFAS)进行了表征,并将其应用于环丙基脂质的立体选择性生物催化合成。研究结果显示,ecCFAS将磷脂酰甘油(PG)转化为methyl dihydrosterculate1,转化率高达58%,ee为73%,并建立了绝对构型(9S,10R)。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
随后,研究还发现ecCFAS的底物耐受性与磷脂头基的电子性质相关,并首次发现ecCFAS催化两个磷脂链的环丙烷化形成二环丙烷化产物。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
此外,还进行了诱变和计算机实验,以鉴定在催化中起关键作用的酶残基,并为ecCFAS的脂质底物偏好提供结构见解。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
最后,分别在CH3I和CD3I存在下,将重组ecCFAS与能再生SAM的AtHMT相结合,完成了生物催化合成methyl dihydrosterculate1及其氘化类似物。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
原文标题:Insights into E. coli Cyclopropane Fatty Acid Synthase (CFAS) Towards Enantioselective Carbene Free Biocatalytic Cyclopropanation.
原文作者:Iman Omar, Michele Crotti, Chuhan Li, Krisztina Pisak, Blazej Czemerys, Salvatore Ferla, Aster van Noord, Caroline E. Paul, Kersti Karu, Cagakan Ozbalci, Ulrike Eggert, Richard Lloyd, Sarah M. Barry,* and Daniele Castagnolo*
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