二硫化碳（CS₂）广泛应用于粘胶、橡胶化工和制药等领域。流行病学及毒理学研究发现长期接触CS₂会对生殖系统、神经系统及肝、肾等造成急慢性损伤，然而，其分子水平的毒性机制尚未阐明。早期有关CS₂的毒性研究多在动物模型上采用蒸汽吸入给药的方式，还没有方法能够实现在细胞模型上对CS₂的毒性进行快速评价和机制研究。因此，开发一种高生物相容性的CS₂可控递送系统将极大地促进其在活细胞中的毒性和治疗研究。

近日，南京大学梁勇团队发展了首例生物正交反应激活的细胞内CS₂递送系统，并探索了CS₂引起肝毒性的分子机制，发现其毒性与铜死亡相关。首先，作者通过理论计算，设计了硫代慕尼黑酮衍生物TATs，并预测了其与张力炔烃2a之间发生“点击-释放”反应生成CS₂的活性。随后，作者合成了一系列CS₂供体，并实现了细胞内原位可控的CS₂释放。作者进一步对CS₂的细胞毒性机制进行研究，发现CS₂会与胞质内的亲核性分子结合生成二硫代氨基甲酸酯（DTCs）或硫代黄原酸酯（TTCs）衍生物，它们可以充当铜离子载体，将胞外的铜离子转运至细胞内，诱导铜蓄积，打破了细胞内的铜稳态和蛋白稳态，导致氧化应激、蛋白毒性应激和铜死亡（图1）。

受此毒性机制启发，作者尝试在该CS₂递送系统中引入铜离子螯合基团，并考察CS₂与铜协同递送的抗肿瘤作用。实验结果显示，当连有铜离子螯合基团的张力炔烃2b参与反应时，无需额外添加铜离子，就能对多种肿瘤细胞表现出明显的增殖抑制作用，相较于1h + 2a组显著提高，IC₅₀在3~12 μM之间（表1）。该研究工作不仅为CS₂的毒性机制研究提供了重要的分子工具，还为实现CS₂潜在的疾病治疗功能提供了新思路。