论文DOI：10.1021/jacs.4c05485 （点击文末「阅读原文」，直达链接）
云南大学钱德云课题组通过“官能团化—糖苷化”策略，发展了丰产金属Ni催化的立体选择性糖烯碳硼化反应，利用现场生成的糖基镍物种以串联方式实现一锅硼化和糖苷化，无需任何配体。该方法可以快速、高效、高选择性地构建1,3-双官能团化β-C-糖苷和1,2-双官能团化α-C-糖苷。
图1研究背景及该文工作（图片源于JACS）糖类化合物在诸多生命活动中发挥重要作用，在现代药物开发中也有着广泛的应用。其中，C-糖苷（糖基的C1直接与配基的碳原子相结合）更是备受关注，它们结构多样，具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗糖尿病、抗癌、免疫调节活性等。相较O-和N-糖苷键，C-糖苷键对酶和化学水解都具有较好的耐受性，因此可用于重要生物学过程的研究以及药物开发，具有巨大的医疗价值和经济效益，例如：治疗II型糖尿病的畅销药物——恩格列净（empagliflozin），2023的销售额高达106亿美元（图1a）。然而，立体化学纯（单一α-或β-构型）的C-糖苷合成方法长期以来是一个持续的挑战，传统方法仍然存在羰基前体不稳定/难制备、反应条件苛刻、底物范围受限、立体化学控制难等问题。特别是，由于糖基中间体中的C-1自由基在轴向位置更稳定，因此大多数通过自由基途径合成的C-糖苷更倾向于α-构型立体选择性。在C-2位没有取代基的情况下，2-脱氧-β-碳糖苷的立体选择性合成更是极具挑战性。此外，尽管已经发展了多种各具特色的糖苷（基）化方法来合成与修饰糖类化合物，但目前大多数的研究主要集中在对糖分子的异头碳（C-1）位置进行化学改造或官能团化，对于C-2、C-3等其它位点的选择性化学改造或官能团化仍充满挑战（图1b）。鉴于以上C-糖苷立体选择性合成以及简单碳水化合物官能团化所面临的挑战性难题，作者在前期“不对称催化C-C偶联构建手性烷基分子”研究的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 1959；ACS Catal. 2021, 11, 6560；Nat. Commun. 2022, 13, 6861；Chem Catal.2024, 4, 100798），通过“官能团化—糖苷化”策略（图1b-iv），发展了丰产金属Ni催化的立体选择性糖烯碳硼化反应，利用现场生成的糖基镍物种以串联方式实现一锅硼化和糖苷化，无需任何配体（图1c）。有趣的是，该方法可以快速、高效、高选择性地构建1,3-双官能团化β-C-糖苷和1,2-双官能团化α-C-糖苷。另外，尽管Ni催化的烯烃碳硼化近年来取得了显著进展，但在底物类型（主要集中于端烯、芳基亲电试剂）、立体选择性控制、反应模式等方面仍存在诸多挑战，特别是对于杂环内烯的研究鲜有报道。糖复杂的立体化学和相似的反应位点使得通过烯烃碳硼化来构建官能团化C-糖苷更具挑战性，在该文工作之前尚未见相关报道。该工作亮点主要包括：1) 开发了一种模块化和多功能糖苷化平台的潜力，促进在糖的立体中心同时引入C-C键和C-B键，这是一个未广泛研究的领域；2) 机理研究表明，该反应的反应活性和立体选择性受糖环内O原子的配位和轨道相互作用，以及C-3基团修饰糖苷电子性质的影响，表现出显著的官能团耐受性；3) 该反应在呋喃、吡喃、哌啶、吲哚及咔唑等具有重要药学意义的杂环中，也可以得到相应收率良好、立体选择性优异的产物；4）集群式合成多种类型的C-糖苷，包括烷基-、烯基-、芳基-及2-脱氧-碳糖苷，传统化学合成方法通常只能构建单一类型的C-糖苷；5）利用硼官能团的易转化性，模块化和多功能糖苷化策略也适用于稀有糖（如3-氨基-2,3-脱氧碳糖苷）、关键中间体及复杂生物活性分子（Prorocentin、Phomonol、Aspergillide A 、2-脱氧格列净类似物等）的合成，从而可以获得天然产物和医学上有趣的分子。该研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。通过对不同的金属催化剂、手性配体、碱和溶剂等反应参数进行筛选，作者确定了最优的反应条件：以糖烯（1a）、1.5倍当量溴化物（2a）、1.5倍当量B2Pin2作为反应物，5 mol% NiBr2·diglyme作为镍催化剂，加入1.5倍量LiOMe，60℃下在溶剂DMPU中进行反应。在最优条件下，可以以86%的收率得到单一β构型的目标产物3a（图2）。
图2反应条件优化（图片源于JACS）如图3所示，这一方法具有较好的底物普适性，活化的卤化物（如苄基溴化物）和非活化的烷基卤化物都可以参与反应，以合理到良好的收率和优异的立体选择性生成相应的1,3-双官能化2-脱氧-C-烷基糖苷。在温和条件下，缩醛（3a-ai）、缩酮（3y）、醚（3b）、硅醚（3z）、三氟甲氧基（3c）、羟基（3d）、氟代芳基（3g）、芳基和烷基氯（3h和3ad）、溴代芳基（3i）、碘代芳基（3j）、酯（3k，3s，3aa）、三氟甲基（3l和3n）、氰基（3m和3r）、呋喃（3s）、氧杂和氮杂环（3w-x，3ai）和邻苯二甲酰亚胺（3ae）等官能团都具有良好的耐受性。值得注意的是，二级烷基卤化物同样适用于这一反应，可以成功地合成对应的C-糖苷（3af-ai）。其次，sp2碳杂化的溴化物也可以参与反应，合成对应的硼基—芳基化（3aj-an）和硼基—烯基化（3ao，3ap）C-糖苷。再次，不同保护的糖烯在最优反应条件下也能以很好的收率得到对应的硼基—烷基化C-糖苷。吡喃糖羟基上可以引入不同芳基取代基（3aq-at）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS，3au）、苄基（3av，3ax-4b，4e-i）及烷基（3aw，4c−d）等官能团。特别是，各种各样的糖烯，如D-葡萄糖烯/D-甘露糖烯（4a、4c−d）、D-半乳糖烯（4b）、L-鼠李糖烯（4e）、L-/D-木糖烯（4f）及L-/D-阿拉伯糖烯（4h−i），均可以25−53%的收率得到1,2-顺式-α-C-糖苷，表明：C-3取代基可以作为构建1,2-顺式C-糖苷键的有效导向基团。有趣的是，烷基C-呋喃糖苷4j也通过此方法合成。此外，引入药学上重要的杂环化合物，如呋喃（3s、3an）、吡喃（3w、3ai）、哌啶（3x）、吲哚（3al）和咔唑（3am），也可以较好的反应效率、立体控制合成相应产物。
图3底物范围（图片源于JACS）利用该方法还对多种天然产物和药物分子进行了后期多样化衍生以及官能团化，制备一系列源于生物活性分子的糖缀合物（5a-5f），为生物活性分子筛选及先导化合物发现提供便捷的合成平台（图4）。
图4天然产物和药物分子的修饰（图片源于JACS）为了进一步展示所发展方法的实用性，我们进行了克级规模合成并对其进行了多样化转化（图5）。利用硼官能团的易转化性，得到了对应的C-3官能团化糖化合物6a-6f，特别是可以成功制备一系列以往方法难以合成的稀有糖（如3-氨基-2,3-脱氧碳糖苷）。此外，该反应还可以被应用到一些复杂天然产物和药物分子关键中间体的合成中，精简合成步骤，例如：prorocentin (7)，phomonol (8)，aspergillide A (9)，2-deoxy dapagliflozinand(10)，2-deoxy canagliflozin (11) 等。
图5产物转化及合成重要中间体（图片源于JACS）紧接着，我们进行了一系列机理实验（图6）。添加自由基捕获剂（TEMPO）和“自由基钟”实验证实：烷基自由基参与了催化循环。其次，芳基和烯基硼化产物（3aj−ap）高立体选择性地合成，证实有机镍物种的还原消除比双电子亲核取代过程更有可能实现C-C键的立体选择性构建。此外，当糖烯1a’用作镍催化双官能化反应的底物时，仅以低收率获得1,2-顺-苄基硼化产物3a’’，表明Ni-Bpin物种与糖基的迁移插入应该是不可逆的，区域选择性1,3-硼化比1,2-加成途径更有利。这一结果也支持了相应的假设：即在没有C-3取代基的情况下，糖基-Ni中间体更倾向于在烯烃迁移插入阶段形成，这似乎是一个热力学上有利的过程。在没有苄基溴的情况下，1a与B2pin2及化学计量的NiBr2·diglyme的反应得到烯丙基硼酸酯产物13，表明烯丙基硼酸酯13可能是催化循环中的反应中间体。在标准条件下，3,6-二氢吡喃低反应性地得到1,3-苄基硼化产物14，突出了吡喃己糖固有立体化学的重要性。
图6机理实验（图片源于JACS）结合密度泛函理论（DFT）研究，我们提出了可能的反应机理（图7）。该反应经由二价镍物种Ni(II)-Bpin启动（溶剂DMPU会与Ni配位起到稳定、活化作用），经由烯烃迁移插入、β-H消除、Ni-H加成、自由基合并、还原消除等基元反应生成目标产物。对于糖烯的1,3-碳硼化过程，DFT计算表明：糖基Ni中间体I-A和I-D由于到糖环内的O原子会与Ni配位而得到稳定，从而有利于β构型C-糖苷的生成（图7A）。对于糖烯的1,3-碳硼化过程，结合电性和轨道作用分析，由于受到“金属异头碳效应”的影响，α构型的糖基-Ni中间体α-C-INT2更易于形成。另外，糖基-Ni(III)中间体I-D通过C-Ni键均裂形成糖基自由基物种在能量上不利的，而I-D更倾向于通过还原消除（TS-D）释放能量形成异头碳C-C键，这一符合反应只生成单一构型C-糖苷产物的实验结果。此外，我们还对一价镍物种Ni(I)-Bpin介导的反应路径进行了计算，但由于在烯烃迁移插入这一步显示较差的选择性，我们认为该路径的可能性较低。
图7可能的反应机理（图片源于JACS）作者从简单易得的原料和催化剂出发，基于原位生成的官能团化糖基镍物种和模块化C-C偶联策略，发展了廉价金属镍催化的新型糖烯硼化—糖基化串联反应，高效、高选择性构建多样化的碳糖苷分子。该反应无需添加任何配体，通过硼取代基的选择性引入即可实现碳糖苷的立体发散式合成。并且，这一模块化、多功能糖基化策略也适用于关键中间体和复杂生物活性分子的合成，为糖苷及糖缀合物活性分子的合成与评价提供了一个通用平台，有望在碳水化合物的合成与修饰研究中得到广泛应用，推动重要的糖基化方法的发展。虽然用大概十个月的时间完成了此课题，但关于利用糖基金属物种实现糖烯官能团化的研究我们三年前就开始尝试。由于对糖类化合物特性了解较少，前期研究并未达到预期效果。因为对发展新的SGLT2抑制剂及其合成方法的执着和导师极力的支持和指导，有幸将此课题完成。非常感谢钱老师的指导及对整个课题框架的设计、感谢课题组同学在此过程中提供的所有帮助及香港科技大学李诗佳博士和哈尔滨工业大学（深圳）宋利娟教授提供理论计算与帮助、感谢药学院/自然资源药物化学教育部重点实验室所提供的支持。论文获得了国家自然科学基金、云南省基础研究计划、广东省自然科学基金、云南省创新团队及云南省兴滇英才支持计划等项目的资助。钱德云，云南大学药学院/自然资源药物化学教育部重点实验室研究员、博士生导师。2015-2020年，先后在香港科技大学、瑞士洛桑联邦理工大学从事博士后研究；2021年初入职于云南大学独立开展研究工作，2022年入选云南省“兴滇英才支持计划青年人才”，2023年获云南省“优秀青年基金”资助，主持国家自然科学基金和省级项目多项。主要围绕含N、O、P手性分子的新试剂、新配体、新催化剂和新反应的设计与开发，包括不对称催化、过渡金属催化、有机小分子催化和酶催化等，并探索其在药物化学和材料化学等领域的应用。近年来，以第一作者或通讯作者在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Chem. Soc. Rev.等高水平期刊上发表多篇论文。其中，多篇文章被Synfacts、Org. Process Res. Dev.、JACS Spotlights等作为亮点评价，多篇文章被选为封面文章和高被引论文。热忱欢迎热爱化学、努力工作、用心生活的同学加入本课题组共同奋斗和成长。同时期待与药物化学家们和制药企业开展手性烷基分子导向的新药研发合作。http://sp.ynu.edu.cn/info/1020/1076.htmhttps://www.x-mol.com/groups/Qian_DeyunStereoselective Construction of Multifunctional C-Glycosides Enabled by Nickel-Catalyzed Tandem Borylation/GlycosylationXiaomei Wu, Shijia Li, Liqin Chen, Siwei Ma, Bin Ma, Lijuan Song, and Deyun Qian*; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c05485.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c05485
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