分享一篇发表在Nature上的文章，文章的题目是“De novo design of allosterically switchable protein assemblies”，通讯作者为华盛顿大学的David Baker教授，是蛋白设计领域的行业泰斗。
蛋白质的变构调节是一种通过效应分子和蛋白质上的特定位点结合，并发生远端功能位点构象变化的长程调节方式，变构调节对控制新陈代谢和细胞信号转导等功能都起着至关重要的作用，因此，变构调节蛋白的设计也是蛋白质工程的一个重要目标。
在本文中，作者以经典的Monod-Wyman-Changeux模型（齐变模型）为灵感，实现了可通过变构作用调节的蛋白寡聚体的从头设计。齐变模型假设蛋白寡聚体中所有亚基的构象切换均为协同进行，齐步发生，简化了实际变构调节所需经历的复杂生物物理过程。基于这一思想，作者认为可通过专注于变构单体的设计来组装成不同的寡聚构象，从而避免了对远端位点间的复杂相互作用进行微观建模。
为实现这一目的，作者首先设计了可形成两种不同寡聚状态的蛋白单体，在这些蛋白单体中，作者嵌入了一个“铰链”模块来实现通过效应肽的结合进行寡聚状态之间的切换。随后作者使用WORMS软件将铰链模块和先前设计的异二聚体界面模块LHD进行融合，最后对WORMS在铰链模块和LHD模块之间产生的新的螺旋连接部分通过ProteinMPNN重新设计和AF2进行建模。最终成功实现了可通过结合效应肽引发的变构作用进行寡聚态调节的蛋白从头设计。
随后，基于类似的流程，作者又实现了变构调节同源二聚体组装蛋白，变构调节寡聚体去组装蛋白的设计大大拓展了变构调节蛋白组装体的设计多样性。
总而言之，本文通过现代蛋白质计算设计手段成功实现了多种变构调节蛋白组装体的从头设计，标志着蛋白质工程的重大进展，为后续更进一步的协同激活分子机器，可控组装/去组装药物递送等方面研究带来了先进的计算工具。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2
文章引用：DOI：10.1038/s41586-024-07813-2
目前评论：0