分享一篇发表在ACS Chem. Biol.上的文章，本文的通讯作者是来自弗吉尼亚大学化学系的Marcos M. Pires教授。他主要通过合成化学模拟细胞壁并研究细菌耐药机制，此外研究抗菌的免疫疗法。这篇文章中作者评估了翻译后修饰对 MHC 肽结合和效应细胞结合的影响。人类主要组织相容性复合物 （MHC） 在蛋白质肽片段的呈递中起着关键作用，肽片段可以来源于自身蛋白或非人源抗原，例如病毒或细菌产生的抗原，随后，T细胞受体（TCR）识别肽-MHC复合物以启动免疫反应。正常生理条件下，识别自身肽的TCR被去除，但是自身肽发生永久性或暂时性变化，如突变或发生翻译后修饰（PTMs）时可能导致其被错误识别为外界抗原，从而引起自身免疫病。作者关注到，疾病状态下自身抗原肽上的酶促PTMs修饰率可能增加，导致存在更高比例的潜在自身反应细胞，因此他们在本文中对PTMs对MHC及TCR结合抗原肽的影响进行了研究。首先，作者研究了模型抗原卵清蛋白 （OVA）抗原肽的PTMs对其结合MHC的影响。他们选择了一组天然存在的PTMs，合成了带有化学修饰的多肽（图2A），然后在细胞模型中研究这些含PTMs的肽被MHC呈递的效果（图2B）。结果显示丝氨酸磷酸化具有显著的抑制MHC结合的效果，而赖氨酸上不同结构的修饰几乎没有作用。类似地，作者研究了PTMs对其结合TCR的影响（图2CD），发现丝氨酸磷酸化及多种赖氨酸上的修饰抑制与TCR的结合。为了对结果进行解释，作者使用计算机对结合进行建模，结果表明对于肽与MHC的结合，一些PTMs在位阻上显著破坏了结合口袋，从而导致阻碍结合，此外，PTMs还导致肽的局部电荷、位阻、疏水性等性质显著变化，从而影响结合过程（图4DEF）。已有研究表明一些自身免疫病涉及抗原肽上精氨酸的瓜氨酸化，为此作者用化学合成的方法获得了含有该修饰的抗原肽，发现瓜氨酸化后肽与MHC分子的结合在统计学上显著增加（图3B），这一结果与PTMs在疾病相关肽的背景下影响肽的呈递的可能性是一致的。总之，本文通过化学合成的方法模拟了一系列抗原肽的PTMs对其与MHC及TCR结合的影响。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00312DOI：10.1021/acschembio.4c00312
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