分享一篇发表在Nature上的文章Birth of protein folds and functions in the virome，通讯作者是来自Gladstone-UCSF Institute的Jennifer A. Doudna教授。她因开发CRISPR/Cas9基因编辑技术中作出的贡献而获得2020年诺贝尔化学奖，目前她的主要研究方向是基因编辑、表征新型CRISPR/Cas相关蛋白等。
病毒蛋白是感染过程的执行者，其中一些蛋白或组成结构域在病毒家族之间广泛保守，也被称为“病毒特征基因”，如衣壳(capsid)蛋白的“jellyroll”折叠、RNA聚合酶相关的折叠等。然而，理解病毒感染和进化机制的挑战之一在于病毒蛋白质组中存在高比例的未知功能蛋白，且病毒的进化往往很快，可能会从头产生许多没有序列同源物的蛋白，这限制了序列相似性搜索策略的应用。病毒-病毒之间、病毒-细胞之间的基因水平转移(HGT)会产生结构上的联系，如果可以检测这种结构上的关系，则可能报告相关蛋白的功能。然而，AlphaFold数据库并未包含病毒组的蛋白结构。因此，为了分析真核病毒中蛋白质结构的多样性，本文作者使用ColabFold预测了RefSeq中包含的67715种真核病毒蛋白质的结构。最后，作者使用一种两步法对这些结构进行聚类。首先，使用MMseq2进行基于序列的聚类，以得到70%的覆盖度和20%的同一性，得到21913个序列聚类簇。随后，使用FoldSeek超快的结构比对速度，在每个序列簇的单个代表性结构之间进行比对，同样控制了70%的覆盖度、0.4以上的TMscore（结构相似性的一种衡量指标），最终得到18192个聚类簇，平均TMscore达到0.52，且其中12422个簇中只有一个成员。作者对得到的聚类数据库进行了广泛的分析。例如证明了病毒蛋白之间具有相似性，可以通过结构聚类来推断表征不佳的病毒蛋白功能。值得注意的是，作者使用他们产生的病毒蛋白结构数据库与AlphaFold数据库进行了FoldSeek结构比对，发现即使序列同一性很低，病毒蛋白与非病毒蛋白之间也表现出结构相似性。例如人类疱疹病毒UL43样蛋白与人类平衡型核苷转运体(ENT)家族的转运蛋白具有很强的结构相似性，这种与非病毒蛋白之间的结构相似性也有助于推断病毒蛋白的功能。最后，作者对RNA病毒编码的磷酸二酯酶(PDE)进行了深入研究，该酶能够降解宿主细胞产生的抗病毒活性物质2’,5’-寡腺苷酸，且与T4噬菌体编码的LigT样PDE Acb1具有结构相似性。然而，通过系统发育树分析，作者发现某些大型DNA病毒中也含有LigT样PDE，可能同样具有抗免疫的功能。作者通过实验证明了禽痘病毒编码的LigT样PDE pigeonpox的确也具有水解cGAMP等免疫活性物质的能力，表明这种免疫逃逸机制在病毒的进化过程中广泛保守。总之，本文通过广泛预测病毒蛋白结构，结合聚类和结构比对来获得新的功能见解，表征了病毒中保守的免疫逃避通路。这些数据资源和发现策略为研究病毒蛋白的进化和功能表征奠定了基础。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07809-y文章引用：DOI：10.1038/s41586-024-07809-y
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