推荐一篇发表在Science上的文章，文章标题为“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”。本文通讯作者是中南大学湘雅医院的雷光华教授，曾超教授和魏捷教授，以及上海药物所的谢岑教授。本文中，研究者通过靶向代谢组学与宏基因组测序等策略，成功揭示了甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）在骨关节炎治疗过程中的生物学效应与信号机制。

骨关节炎是一种常见且极其影响患者生活质量的关节退行性疾病，严重威胁人们的生命健康。据统计，全球目前有超过5.95亿名骨关节炎患者。长期以来，研究者认为骨关节炎的主要病因是机械磨损。然而，事实上其具有复杂的致病机制，目前仍未能对其机制进行解析，并且尚无有效的治疗药物。

为了解决这一问题，本文中，作者试图对此过程进行探索。基于此前研究，研究者意识到，骨关节炎患者体内的肠道菌群存在显著失调现象。由此，通过血浆靶向代谢组学检测，他们发现，患者体内的熊去氧胆酸（UDCA）类物质水平与骨关节炎患病率呈现负相关，特别是UDCA的主要成分甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平的降低与骨关节炎的患病率呈正相关。基于此，研究者后续研究中就进一步围绕GUDCA进行展开。

通过在小鼠中进行组织学与免疫组化分析，他们发现口服GUDCA的骨关节炎模型小鼠的疾病表型受到显著抑制。考虑到GUDCA这类次级胆汁酸通常由肠道细菌产生，且主要作用于受体TGR5和FXR，以进一步发挥生物学效应。研究者对这两种基因进行分别的敲除与回补后，发现FXR是此过程最主要的功能性受体，且仅依赖于肠道FXR，而非肝脏等其他组织的FXR受体。此外，GUDCA对FXR受体具有抑制性作用，其IC50为67.5 μM。

为了进一步探索肠道来源的GUDCA对骨关节炎产生作用的机制，研究者对肠道细胞进行了分析。结果显示，GUDCA能够促进GLP-1表达型肠内分泌细胞的增殖，且这一作用依赖于肠道FXR受体。同时，通过鸟枪法宏基因组测序，研究者进一步确定了产生GUDCA的核心细菌。他们发现在骨关节炎患者中，梭状芽孢杆菌（Clostridium bolteae）水平显著降低。后续通过生化实验与骨关节炎小鼠模型实验，他们确定了梭状芽孢杆菌是骨关节炎中调控UDCA的关键微生物，具有改变胆汁酸代谢，驱动GLP-1并调控肠道-关节轴的能力。最后，在使用了UDCA进行治疗后，骨关节炎患者的疾病状态得到了有效的缓解与改善，由此确认了其研究结果的可靠性。

综上，本文中，作者通过靶向代谢组学技术与宏基因组测序策略，成功阐明了基于肠道细菌-胆汁酸-肠道FXR受体-GLP-1-关节轴的骨关节炎致病机理与治疗策略，为此疾病的治疗与诊断提供了新靶点与新角度，具有重要的意义。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1126/science.adt0548

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adt0548