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环氧化物的羰基化涉及将一氧化碳环扩展形式插入环氧化物的一个C-O键中。在由路易斯酸钴酸盐络合物催化的反应中，简单的环氧化物提供β-内酯，而羟基取代的环氧化物可提供更大的内酯。γ-内酯和δ-内酯可能是铁，钯或铑催化的链烯基环氧化物反应的主要产物。
介绍
尽管β-内酯对其药物性质非常感兴趣，但是相对较少的方法可用于β-内酯的可靠合成。环氧化物的环扩展羰基化是用于构建β-内酯，更大内酯和其他含羰基杂环的原子经济且通用的方法（方程1）。由路易斯酸钴酸盐络合物催化的反应表现出立体特异性，并且可以与立体控制的环氧化结合，以促进从简单起始材料中快速构建内酯。
（1）
环氧化物的羰基化需要金属催化剂以促进CO插入环氧化物的一个C-O键中。含有路易斯酸和四羰基钴酸根阴离子的明确定义的络合物已成为用于位点选择性和立体特异性羰基化以形成β-内酯的有用催化剂。[2]这些催化剂中的路易斯酸通常是由salen或卟啉配体（方程式2）配位的铝或铬（III）阳离子。
（2）
可用于环氧化物羰基化的催化剂的数量非常大，因此反应的范围是广泛的。本页仅专注于提供β-，γ-和δ-内酯的反应。在相应的有机反应章节中更详细地描述了提供琥珀酸酐，1,3-恶嗪烷-2,4-二酮和1,3-氧硫杂环戊烷-2-酮的反应。
机制与立体化学
β内酯
由明确定义的路易斯酸钴酸盐络合物催化的反应的普遍接受的机理开始于环氧化物与路易斯酸的配位，然后在较少取代的碳上用环氧化物进行S N 2型开环。通过CO分子与钴的配位将CO插入钴 - 碳键中，得到钴酰基络合物，其为催化剂的静止状态。[3]加成 - 消除使催化剂再生并形成β-内酯产物（方程式3）。单取代环氧化物的反应通常产生β-取代的β-内酯，[4]支持通过S N 2过程发生环氧化物的开放的想法。
（3）
尽管1,2-二取代环氧化物通常产生组成异构体的混合物，但这些底物可用作有用的立体化学探针。反式 -1,2-二取代环氧化物仅产生顺式产物（方程式4），[5]表明这些反应是立体特异性的。开环发生立体化学反转，再次与钴酸盐的S N 2型攻击一致。
（4）
铁，钯和铑配合物介导或催化环氧化物与不饱和取代基（包括链烯基和芳基环氧化物）的环扩展羰基化。这些反应涉及中间体π-烯丙基配合物[6]，其可以与Fe 2（CO）9的化学计量反应分离。用硝酸铈铵（CAN）氧化非对映异构体配合物，得到顺式 - 和反式 -β-内酯的混合物（方程式5）。[7]在这些反应中，发生CO插入金属 - 氧键，然后还原消除以建立新的碳 - 碳键。
（5）
更大的内酯
含有靠近环氧化物的羟基的基质，例如缩水甘油和高缩水甘油，可以分别反应形成γ-和δ-内酯。这些反应的机制类似于方程式中所示的β-内酯形成机制。3，具有侧链羟基负责加成 - 消除而不是环氧化物氧。[8]较大的内酯形成对β-内酯形成的选择性取决于所用的催化剂。已经排除了在这些条件下最初形成的β-内酯的重排以形成更大的内酯。
如果在烯丙基配体的远端发生还原消除，则由钯和铁催化的链烯基环氧化物的反应可以提供δ-内酯。[9]
范围和限制
环氧化物羰基化由许多不同类型的金属配合物催化，催化剂的结构和环氧化物的取代模式都影响主要产物的结构。本节重点介绍提供四元，五元和六元内酯的反应，并强调底物结构在确定羰基化反应产物分布中的作用。催化剂结构的更细微的细节在相应的有机反应章节中提到。
使用路易斯酸钴酸盐催化剂和单取代环氧化物的羰基化反应通常得到β-取代的内酯而不是α-取代的内酯。在环氧化物的较少取代的碳上的S N 2型取代最终导致β-取代的内酯。在开环时可形成稳定的碳阳离子的环氧化物可在羰基化时形成α-取代的异构体。例如，芳基环氧化物通过S N 1型途径反应，得到α-芳基-β-内酯（方程式6）。[3]
（6）
明确定义的路易斯酸钴酸盐催化剂比原位产生的催化剂更具活性并且表现出良好的官能团耐受性。酯类，酰胺类，腈类，卤素类，缩醛类和远端羟基基团耐受性良好。强烈的路易斯碱性官能团如胺会干扰羰基化。
1,1-二取代环氧化物通常在路易斯酸钴酸盐催化剂存在下形成异构β-内酯产物的混合物（方程式7）。小号Ñ经由带有S碳阳离子中间体竞速赛1型反应性Ñ单取代烷基环氧化物的2型反应性特性。
（7）
1,2-二取代烷基环氧化物通常不与位点选择性反应。然而，最近的一篇报道已经确定了在环氧化物与不同尺寸的取代基的反应中表现出选择性的催化剂。[10]
如果得到的β-内酯具有相当大的环应变，则环状环氧化物有时代表用路易斯酸钴酸盐催化剂在羰基化中立体化学反转规则的例外。例如，顺式 - 环戊烯氧化物在非常长的反应时间后通过碳阳离子中间体得到顺式 -β-内酯产物。顺式环己烯氧化物完全不起反应，顺式环氧辛烯氧化物相对快速地形成相应的反式 β-内酯（方程式8）。[11]
（8）
钯配合物Pd 2（C 4 H 7）2 Cl 2催化链烯基环氧化物的羰基化; 然而，这种反应并不总是发生的主要过程（方程9）。[6]与醇溶剂反应可导致开环或形成β，γ-不饱和酯。
（9）
缩水甘油在适当的位置含有羟基以形成γ-内酯。因为缩水甘油也可以形成β-内酯，所以催化剂的明智选择对于γ-内酯是至关重要的。在羟甲基取代基中具有取代基的基质倾向于表现出比缩水甘油本身更低的收率。Co 4（CO）12已被鉴定为从缩水甘油中选择性形成γ-内酯的催化剂（方程10）。[8]所得3-羟基-δ-内酯的脱水得到丁烯内酯，一类重要的γ-内酯。
（10）
通过用丁基锂和一氧化碳处理重氮化合物原位产生的Ynolates 与环氧化物反应形成γ-内酯（方程式11）。[12]该反应在由铀酸盐侵蚀的碳反转时发生，但非选择性质子化产生非对映异构体α-甲硅烷基酯的混合物。
（11）
同型二醇可以类似于缩水甘油反应，得到δ-内酯。当使用均聚缩水甘油作为底物时，使用路易斯酸钴酸盐络合物的反应得到β-和δ-内酯的混合物，但已显示酸性四羰基钴氢化物选择性催化δ-内酯的形成（方程12）。[13]
（12）
羰基铁络合物Fe（CO）5和Fe 2（CO）9促进烯基环氧化物羰基化成β-或δ-内酯。在整个链烯基环氧化物中可以很好地耐受取代，并且通过仔细选择催化剂可以实现对δ-内酯的选择性（方程13）。[14]
（13）
合成应用
β-内酯作为脂肪酶抑制剂[15]和作为可生物降解聚酯的单体具有合成价值。[16]然而，β-内酯部分呈现，因为它的相当大的环应变和倾向的合成挑战酸性或碱性条件下打开。为了在合成中存活，β-内酯通常必须在后期安装。由于原子经济性，官能团耐受性和转化的可获得起始材料，环氧化物羰基化是合成β-内酯的有吸引力的方法。
在（ - ） - valilactone的合成中发现了使用环氧化物羰基化进行有机合成的原型实例。[7]使用化学计量的Fe 2（CO）9进行环扩展羰基化，然后进行肽偶联，氨基脱保护和甲酰化。尽管羰基化步骤的产率仅为26％，但该步骤对于建立靶标的β-内酯核心是至关重要的。
（14）
与其他方法的比较
环氧化物的羰基化环扩展通常是合成内酯的有效方法。尽管如此，存在多种用于合成内酯的方法，每种方法都有其自身的优点和缺点。本节重点介绍有限合成β-，γ-和δ-内酯合成的常用替代品。
β-内酰胺可以通过β-羟基羧酸或β-卤代酸的闭环形成。后一种方法已被前者取代，后者通常基于Mitsunobu方法，该方法反转带有羟基的碳的构型。然而，Mitsunobu条件可能是有问题的，因为羧酸基团的活化可能与羟基的活化竞争。[17]芳烃磺酰氯选择性地活化羧酸。[18]
β-内酯是乙烯酮与醛的[2 + 2]环加成产物。[19]已经开发出该反应的高度对映选择性变体，并且环加成可以说是建立β-内酯骨架的最有效方式。对映选择性反应通常依赖于手性奎宁或奎尼丁催化剂（方程16）并且表现出非常高的对映选择性。[20]然而，生成复杂取代的烯酮的通常是通过酸性氯化物，这可能需要苛刻的反应条件的脱卤化氢来完成的。
（16）
由于γ-内酯缺乏环应变，因此存在许多合成这些五元杂环的方法。一些有用的方法包括Mitsunobu反应，[21]卤代内酯化，[22]酸活化剂如二环己基碳二亚胺，[23] Baeyer-Villiger环丁酮的氧化，[24]和琥珀酸酐的去对称化还原。[25]
一种在概念上类似于缩水甘油羰基化的方法涉及β，γ-不饱和酯的对映选择性二羟基化，然后进行内酯化。形成3-羟基-γ-内酯，具有高对映选择性和优异的产率。
（17）
δ-内酯可以通过环烯醇通过烯醇化物等价物开环合成，然后进行内酯化来合成（方程式18）。[26]在下面的例子中，磺酸盐和环氧化物的开酸性α碳的去质子化后，原酸酯是未掩蔽为酯和内酯化是由甲苯磺酸促进。随后消除磺酸盐，得到不饱和的δ-内酯。
（18）
实验条件和程序
典型条件
环氧化物的羰基化通常在不含水和氧的环境中进行，以避免催化剂分解和副反应。可以在干燥箱中或使用标准Schlenk技术制备反应。一氧化碳是一种剧毒，无味，不可见的气体，因此这些反应应在通风良好的通风橱或配有CO检测器的箱子中进行。通常需要高压CO（10-60atm）来实现选择性羰基化; 在低压下，可能发生环氧化物向酮类的异构化[27]或其他副反应。已经使用了各种不同的溶剂，因为溶剂可以影响羰基化和竞争过程的相对速率。
示例程序[4]
（19）
在干燥箱中，将salphCr（182mg，0.200mmol）称重到具有磁力搅拌棒的500mL，烘箱干燥的三颈圆底烧瓶中。连接干燥的50-mL加料漏斗，以及塞子和橡胶隔膜。将DME（9.0mL）吸入Gastight注射器中，同时将苯基缩水甘油醚（1.50g，10.0mmol）吸入具有1.0mL DME的单独注射器中。将烧瓶移至通风橱中，在其中用CO喷射烧瓶10分钟，然后使用针将CO的双球囊附接到烧瓶以刺穿隔膜。然后将烧瓶置于冰浴中，将DME加入催化剂中，并将混合物搅拌10分钟。在0℃下通过加料漏斗在30分钟内逐滴加入环氧化物溶液，同时搅拌。环氧化物添加完成后，移去冰浴，将烧瓶温热至室温并搅拌24小时。将烧瓶在通风橱中放空，并将反应混合物在真空下浓缩成油状物。通过硅胶色谱用CH纯化粗油2氯2，然后从CH中重结晶2氯2 /己烷洗脱，得到4-苯氧基-2-丙内酯（1.5克，84％）：熔点75-77℃; IR（纯净，NaCl）1818（C = O）cm -1 ; 1 H核磁共振（CDCl 3，300 MHz）的δ7.31（T，3 Ĵ = 7.9赫兹，2H），7.00（T，3 Ĵ = 7.3赫兹，1H），6.92（d，3 Ĵ = 8.2赫兹，2H）， 4.83（dddd，3 J = 3.0,4.4,5.1,9.5 Hz，1H），4.32（dd，2 J = 11.1 Hz，3J = 3.0 Hz，1H），4.19（dd，2 J = 11.1 Hz，3 J= 4.2赫兹，1H），3.55（d，3 Ĵ = 5.1赫兹，2H）; 13 C NMR（75MHz，CDCl 3）δ167.5,158.1,129.8,121.8,114.8,68.5,67.3,40.0; HRMS（EI）m / z：C 10 H 10 O 3的计算值，178.0630;实测值：178.0630。发现，178.0630。
由化合物定制合成网翻译整理
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