烯烃和炔烃的氢氰化是指过渡金属介导或催化的氰化氢在碳 - 碳π键上的加成。^[1]该反应可用于以马尔可夫尼可夫或反马尔科夫尼科夫方式从烯烃或炔烃合成腈。

介绍

在活性碳 - 碳π键上加入氰化氢，例如α，β-不饱和羰基化合物的C = C键，是众所周知的，合成上有用的转化。^[2]因为该方法需要足够亲电的底物，未活化的烯烃不会在对活化底物有用的条件下进行添加。然而，在π键上添加氰化氢是热力学上有利的过程，并且可以使用过渡金属催化来克服与添加到未活化的烯烃和炔烃相关的高活化势垒。过渡金属催化的氰化物跨π键的加成可以以马尔可夫尼可夫或反马尔可夫尼科夫的方式发生，以提供完全饱和的腈或乙烯基腈（方程1）。

（1）

用于实现氢氰化的最常见催化剂是镍（0）和钯（0）络合物。镍催化氢氰化的工业发展产生了几个对有机金属化学领域有用的概念，其动机是需要大量生产用于尼龙合成的己二腈（1,4-二氰基丁烷）。^[3]尽管已经开发了许多氢氰化的位点选择性变体，但存在更少的有效不对称变体。

机制与立体化学

镍催化的烯烃氢氰化

因为氢氰化的机理涉及许多配体取代过程，所以适当调整的配体缔合和解离动力学对于催化剂更新是必不可少的。用于镍催化氢氰化的最常见配体是三芳基亚磷酸酯，其配体结合和镍离解的动力学是最佳的。

（2）

镍催化氢氰化的机理始于配体解离（方程2）。四配位络合物NiL ₄可能失去两个配体分子并使烯烃配位直接形成催化中间体I，其催化加入氰化氢得到中间体II。或者，如果配体的解离缓慢，则可在烯烃配位之前发生HCN的氧化加成。在氧化加成形成化合物VII后，配体解离和烯烃配位通过替代途径产生中间体II。第二配体解离产生16-电子络合物III这可以在迁移插入镍 - 氢键时协调另一个烯烃分子。配体与金属中心的结合促进了腈产物的还原消除，再生中间体II。还原消除是该反应的转换限制步骤，并且当使用缺电子的烯烃（例如，丙烯腈或四氟乙烯）时，还太慢而不能导致转换。^[4]

当存在过量的氰化氢时，中间体IV会分解成催化惰性的Ni（CN）₂，乙烷，乙烯和配体。由于该副反应，通常将氰化氢缓慢加入预催化剂和底物的溶液中。

当存在路易斯酸时，它可以与氰化物配位并从中间体VIII产生阳离子镍氢化物配合物IX。该阳离子络合物以比VIII快得多的速率配位烯烃，并且由于路易斯酸引入的空间偏差，在许多情况下导致对抗马尔科夫尼科夫加成产物的更高选择性。对于末端烯烃，路易斯酸是促进π键与镍结合所必需的，并且当使用路易斯酸时，抗马尔科夫尼科夫加成产物通常占优势。^[5]

镍催化的丁二烯氢氰化

丁二烯的氢氰化比未共轭的烯烃的氢氰化反应更快。此外，观察到支链异构体X优于线性1,4-加合物XI（2：1），并且没有形成4-戊烯腈（方程式3）。在将丁二烯迁移到镍 - 氢键中时形成相对稳定的π-烯丙基镍络合物是所有这些观察结果的原因。相关η ³ -苄基配合物形成的乙烯基芳烃氢氰化反应。^[5]

（3）

在第一次氢氰化之后向反应混合物中加入路易斯酸导致XI异构化为4-戊烯腈。在动力学控制条件下，发生4-戊烯腈的快速抗Markovnikov氢氰化以产生己二腈。^[6]

炔烃的氢氰化

炔烃的镍催化氢氰化在机理上类似于上述烯烃氢氰化机理。^[7]氢和氰化物以顺义方式加入三键。当末端炔烃用作底物时，内部腈是没有（通常是重要的）空间因子的主要产物。这种偏好通过镍与更高取代的碳之间的键的更高稳定性来解释。

在相当专业的应用中，铜（I）盐可以与氯化铵和HCN一起用于氢氰化乙炔。^[8]该反应的合理机制如下所示（方程4）。

（4）

立体化学

镍（0）配合物对烯烃的氢氰化进行立体特异性顺式（方程式5）。迁移插入以syn方式发生，并且在保留配置的情况下发生还原消除。^[9]还观察到在二烯和乙烯基芳烃的氢氰化作用中加入syn的证据^[10]。

（5）

对不对称氢氰化反应的研究揭示了对反应的对映选择性的有趣的电子效应。通过使用缺电子配体来提取镍中心电子缺陷增加了对映选择性。对于配体L1（方程式6），当芳基是3,5-二（三氟甲基）苯基时，对映选择性最高。然而，对于配体L2，当Ar和Ar'基团在电子上不相似时，对映选择性最高。^[11]

（6）

迄今为止的证据表明，从镍中心去除电子密度相对于β-氢化物消除增加了还原消除的速率，其重新形成起始烯烃。此外，当使用手性配体时，对于一种非对映异构体途径的效果大于另一种，导致对映选择性增加。这种电子效应补充了配体形状所施加的空间限制。^[11]

范围和限制

在升高的温度下，未活化的末端烯烃可在路易斯酸存在下通过镍（0） - 双膦配合物氢氰化。三氯化铝^[12]和许多其他路易斯酸选择性地提供抗马尔可夫尼可夫（方程式7）。对于与分离的烯烃的反应，需要具有超过100度咬合角的刚性螯合膦配体（例如Xantphos）。

（7）

杜邦己二腈工艺很好地突出了丁二烯的氢氰化范围（方程式8）。在路易斯酸存在下，可能发生异构化成4-戊烯腈，并且动力学控制的第二氢氰化产生己二腈。理想条件将第二次氢氰化作为该过程中最快速的步骤。^[13]

（8）

通常，支链烯丙基腈在丁二烯的氢氰化中是有利的（参见上面的第一次氢氰化，其有利于支化异构体的比例为2：1）。然而，使用庞大的刚性配体导致线性1,4-加合物而不需要路易斯酸（方程式9）。^[14]

（9）

使用镍（0）络合物的末端炔烃的氢氰化通常产生内部腈作为主要产物（方程10）。

（10）

三甲基甲硅烷基氰化物的毒性低于氰化氢，并且可以成功地用于金属催化的炔烃加成。对于与末端炔烃的反应，完全观察到位点选择性（内部腈是观察到的产物）。也观察到几乎完全的立体选择性（方程11）。^[15]

（11）

涉及镍（0）催化剂的不对称氢氰化反应最常使用手性螯合双 - 三芳基亚磷酸酯配体。可以将应变的烯烃氢氰化以产生具有中等对映选择性的外型产物。^[16]方程式中的例子。图12突出显示了使用丙酮合氰化氢作为HCN的替代来源。

（12）

乙烯基芳烃可以通过碳水化合物衍生的螯合亚膦酸酯以中等对映选择性进行氢氰化，例如式1中所示的配体。13.使用贫电子芳基增强了该方法的对映选择性。

（13）

尽管丁二烯的氢氰化反应容易发生，但对映选择性氢氰化反应仍然是低效的。方程式中的例子。如图14所示，其使用庞大的基于BINOL的亚磷酸酯配体，仅产生33％的ee。^[17]

（14）

合成应用

氢氰化可用于生产非甾体抗炎药萘普生和布洛芬（方程式15）。^[18]由于为乙烯基芳烃的不对称氢氰化的一般方法缺乏，最制剂迄今使用氢氰化产率这些药物外消旋的形式。

（15）

与其他方法的比较

存在多种方法将氰基安装在有机分子上。与本文中描述的金属催化方法有关的是钯催化的乙烯基卤化物和氰化物的交叉偶联（方程16）。该方法不需要氰化氢，它是完全立体定向的; 然而，这些反应中使用的卤乙烯底物比简单的烯烃和炔烃更复杂。^[19]

（16）

醛肟的脱水也可以以直接的方式产生腈（方程式17）。然而，再次，可能需要额外的合成步骤来制备肟。^[20]

（17）

氰化物向烷基卤化物的亲核加成是制备饱和腈的另一种方法。在这种情况下已经使用相转移催化剂。^[21]

实验条件和程序

典型条件

氰化氢具有高毒性，挥发性，并且可在碱存在下爆炸性地聚合。因此，在实验室中使用该试剂时应特别小心。镍（0）催化剂对空气敏感，应在手套箱中制备; 通常，活性催化剂在氢氰化之前由容易获得的镍（0）源如Ni（cod）₂制备。或者，可以通过在配体存在下用活化的锌还原镍（II）盐来制备镍（0）络合物。^[11]由于分解到镍（II）氰化物是有问题的副反应，氰化氢通常缓慢加入到催化剂/底物溶液。在某些情况下（例如乙烯基芳烃的反应），还需要缓慢添加底物以防止低聚反应。^[18]

示例程序^[18]

（18）

将四（三-4-甲苯基亚磷酸酯）镍（0）（1.50g，1.0mmol）和三-4-甲苯基亚磷酸酯（0.30mL，1.0mmol）溶解在甲苯（30mL）中。将氯化锌（0.06g，0.5mmol）溶解在丙腈（0.5mL）中，然后加入到催化剂混合物中，随后在氮气下加热至88°。用注射泵加入4-异丁基苯乙烯（3.45g，21.5mmol）; 最初加入0.30g，剩余物以1.33mL / h加入。在初始添加底物后，HCN / N ₂以3mL / min进料3小时，然后以1mL / min进料3小时。对反应混合物（己烷/ EtOAc）进行硅胶色谱，得到标题产物（2.66g，14.2mmol，68％产率），为无色液体; ¹ H NMR（360MHz，CDCl ₃）δ0.90（d，J= 7 Hz，6 H），1.61（d，J = 7 Hz，3 H），1.76-1.94（m，1 H），2.47（d，J = 7 Hz，2 H），3.86（q，J = 7Hz，1H），7.14（d，J = 8Hz，2H），7.25（d，J = 8Hz，2H）。肛门。C ₁₃ H ₁₇ N的计算值：C，83.37;实测值：83.37。H，9.15; N，7.48。实测值：C，83.31; H，8.95; H，7.47。