类胡萝卜素的分子间CH插入涉及将金属类碳烯的碳原子插入sp ^{3 -}杂化的CH键中。最终结果是CH官能化和新的碳 - 碳和碳 - 氢键的形成。

介绍

金属类胡萝卜素是含有金属 - 碳双键的高亲电子物质。它们经历具有富电子π和σ键的键插入化学。将金属碳烯类化合物插入到碳 - 碳π键中，这提供了环丙烷，是一种研究得很充分的反应，具有相当大的合成效用。^[2]虽然碳纳米管插入碳 - 氢σ键比环丙烷化更不发达，但CH插入迅速将复杂性引入简单有机前体的能力促使继续研究反应（方程1）。

（1）

金属类胡萝卜素可根据与类碳烯碳连接的取代基的性质进行分类（方程2）。因为金属类胡萝卜素是亲电子的，所以连接吸电子基团增加了类胡萝卜素的反应性（并降低了选择性）。研究的最早的类胡萝卜素衍生自重氮乙酸酯并具有单个吸电子或受体基团。具有与碳烯类碳连接的两个受体基团的类卡宾比含有单个受体基团的那些具有更高的反应性和更低的选择性，并且使用这类类胡萝卜素难以实现对单个CH键的选择性。供体/受体类卡宾，其中有一个取代和一个供给基团附着在碳烯类碳上，

（2）

虽然铜，银和铑配合物都已用作卡宾烯类插入反应的催化剂，但对映选择性CH插入通常用手性铑羧酸盐配合物完成。一些最受欢迎的复合体显示在方程式中。3。

（3）

机制与立体化学

预先机制

在与类胡萝卜素的CH插入反应的早期发展期间，插入的机制很大程度上是推测性的。近年来，类胡萝卜素插入CH键的主要机制已得到理论^[3]和机械^[4]研究（方程4）的证实。

（4）

在活性CH键与碳烯类碳的弱配位之后，插入在单个协调但异步的步骤中发生。Hammett研究和理论工作已经证实，插入的过渡态（这是反应的转换限制步骤）类似于从基质的氢化物转移。在过渡态的sp ³碳原子上存在部分正电荷，表明附近的给电子基团应该增加CH插入的速率。已显示α-氧，α-氮，β-甲硅烷基，乙烯基和芳基取代基活化CH键以进行类卡宾插入反应。

乙烯基取代的Carbenoids的CH插入/ Cope重排

在与烯丙基CH键的反应中，乙烯基取代的供体/受体卡巴烯酮经历同时CH插入/ Cope重排过程（方程式5）。^[5]由于直接CH插入产物（通常）比组合的插入和重排的产物热力学更稳定，这个过程的机制不能涉及插入以形成离散的中间体接着Cope重排。该过程的高立体选择性表明组合的插入和重排步骤的协调的，类似椅子的过渡状态。

（5）

基板控制插入的非对映选择性

当使用手性底物时，可以进行非对映选择性插入。尽管受体和受体/受体类甾烯醇通常过于活泼而不能以良好的非对映选择性反应，但供体/受体类甾醇通常提供高产率的单一非对映异构体。当反应性sp ³碳被显着不同尺寸的基团取代时，非对映选择性最高。已经提出过渡态模型来解释观察到的具有芳基取代的供体/受体类卡宾的插入物的非对映选择性（方程式6）。^[6]

（6）

提出酯基的烷氧基部分从类卡宾的平面突出，使小基团占据酯附近的空间。大基团占据酯和芳基之间相对开放的空间区域。

范围和限制

受体Carbenoids

受体复合物受到卡宾二聚化和副反应的一些问题。然而，庞大的催化剂在一定程度上解决了这个问题。在含有空间偏压的基质中，可以实现选择性CH插入。例如，在下面的实施例中，三级位置具有空间和电子因子的适当平衡，以在庞大的硼氢化铜催化剂存在下选择性地反应。^[7]

（7）

电子给体基团，例如α-氧原子，有助于使CH键偏向插入。在下面的实施例中，由于α-氧对插入过渡态的稳定作用，只有2-位四氢呋喃反应。^[8]

（8）

受体/受体Carbenoids

受体/受体卡那过常常过于活跃而不能进行选择性CH插入。在存在π键的情况下，除了CH插入之外，它们通常还会影响环丙烷化反应，如式（1）所示。9.在铜（I）催化下，CH插入的选择性甚至更差。^[9]此外，笨重金属催化剂无助于解决该问题，作为一些例子未能从起始重氮化合物挤出氮气。^[7]

（9）

芳基取代的供体/受体Carbenoids

供体/受体类卡头烯通常提供选择性和反应性的平衡，这导致单个CH插入产物的高产率。在方程式中的示例中。如图10所示，用类胡萝卜素上的苯取代氢导致产率显着增加。^[10]

（10）

CH插入的主要产物取决于空间和电子因素之间的微妙相互作用。在异己烷的反应中，电子有利的三级位置和空间上有利的二级位置反应得到产物的混合物（方程式11）。使用2-甲基丁烷代替2-甲基戊烷仅导致三级位置的官能化。^[11]

（11）

虽然苄基位置被电子激活向CH插入，但是芳环的竞争双环丙烷化是这些底物反应中的问题。只有二级苄基位置具有空间和电子因子的正确平衡，才有利于形成CH插入产物（方程12）。^[4]

（12）

尽管α-杂原子通过共振效应促进插入，但β-杂原子可能通过诱导效应阻止插入。因此，二甲氧基乙烷选择性地插入其甲基，甲基比亚甲基更富电子。^[12]

（13）

乙烯基取代的供体/受体Carbenoids

当与烯丙基底物结合时，乙烯基二乙酸酯经历组合的CH插入/ Cope重排。实验表明，插入和重排是一致的，因为加热将观察到的产物转化为直接CH插入的产物。还观察到少量（10-15％）衍生自二乙烯基环丙烷重排的产物。^[13]

（14）

合成应用

使用α-重氮酯的CH插入反应在合成上是有用的，因为它们补充α位的羰基化合物的许多反应。金属类胡萝卜素的电子偏好与烯醇化物反应中使用的亲电试剂的偏好相反。例如，虽然叔烷基卤化物如金刚烷基溴不参与烯醇化烷基化化学，但金属碳烯类化合物插入叔CH键是电子上有利的过程。在方程式中的示例中。如图15所示，进行CH插入的产物以合成用于对映选择性CH插入反应的复合物。^[14]

（15）

CH插入反应非常快速地增加分子复杂性，减少了达到复杂靶标所需的合成步骤的数量。例如，药物利他林可以仅用两步从N-Boc-哌啶和重氮苯基乙酸甲酯合成。^[15]

（16）

与其他方法的比较

CH功能化是一个涉及各种机制范例的快速发展的领域。类胡萝卜素的插入涉及“外球”机制，其中金属不直接参与插入事件。另一方面，基于钯的方法通过“内球”机制操作，该机制涉及将金属中心插入反应性CH键中。^[16]

（17）

当合成保证使用CH插入过程时，必须在分子间和分子内变体之间进行选择。由于与最早的CH插入反应相关的位点选择性问题，在分子间方法之前开发了分子内方法。存在各种立体选择性和位点选择性分子内CH插入方法。然而，可能需要额外的合成步骤来制备用于分子内反应的系链化合物。由相关合成中的相应分子间插入反应得到的更高产率和更好的立体选择性，以下实施例来自下地的实例，但涉及分子内插入的合成需要比分子间途径更多的合成步骤。^[17] [18]

（18）

实验条件和程序

典型条件

分子间CH插入反应应在惰性气氛下使用无水条件进行。通常，将重氮化合物的溶液缓慢（逐滴）加入到搅拌的催化剂和底物溶液中。处理重氮化合物时应特别小心，因为它们既有毒又具有爆炸性。

示例程序^[4]

（19）

在90分钟内，将脱气的苯基二乙酸甲酯（1mmol）的无水环己烷（10mL）溶液滴加到搅拌的脱气的Rh ₂（S -DOSP）₄（0.01mmol）的无水环己烷（5mL）溶液中， 10º。将溶液在10°搅拌另外15分钟，然后立即升温至环境温度。减压除去溶剂，并通过硅胶色谱法（98％石油醚/ 2％Et ₂ O）纯化残余物，得到所示产物（80％收率）：95％ee（Chiralcel-OD，99.4％己烷） /0.6% 2-丙醇，1.0mL / min，254nm; t _R = 8.6和10.4min ）; [α] ²³ _D = -35.1°（c 0.57，CDCl₃）; IR（纯）3028,2926,2850,1735,1497cm ^-1 ; ¹ H NMR（CDCl ₃）δ7.31-7.22（m，5H），3.64（s，3H），3.22（d，J = 10.6Hz，1H），203-1.97（m，1H），1.81 -1.56（m，4 H）; 1.32-1.01（m，5H），0.87-0.70（m，1H）。