亲核酰基取代描述了一类涉及亲核试剂和酰基化合物的取代反应。在这种类型的反应中，亲核试剂 - 例如醇，胺或烯醇化物 - 取代酰基衍生物的离去基团 - 例如酰卤，酸酐或酯。所得产物是羰基 - 含有亲核试剂的化合物取代了原始酰基衍生物中存在的离去基团。因为酰基衍生物与各种亲核试剂反应，并且因为产物可以取决于所涉及的特定类型的酰基衍生物和亲核试剂，所以可以使用亲核酰基取代反应来合成各种不同的产物。

反应机制

羰基化合物通过加成机理与亲核试剂反应：亲核试剂攻击羰基碳，形成四面体中间体。该反应可以通过酸性条件加速，这使得羰基更亲电或碱性条件，其提供更阴离子且因此更具反应性的亲核试剂。四面体中间体本身可以是醇或醇盐，这取决于反应的pH。

酰基化合物的四面体中间体含有与中心碳连接的取代基，该取代基可用作离去基团。在四面体中间体形成后，它坍塌，重新形成羰基C = O键并在消除反应中喷射离去基团。作为这种两步加成/消除过程的结果，亲核试剂通过不含羰基的中间态取代羰基化合物上的离去基团。两个步骤都是可逆的，因此，亲核酰基取代反应是平衡过程。^{[1] [ 完全引用需要 ]} 因为平衡将有利于含有最佳亲核试剂的产物，所以离去基团必须是相对较差的亲核试剂，以使反应实用。

酸性条件

在酸性条件下，酰基化合物1的羰基被质子化，其使其朝向亲核攻击而活化。在第二步中，质子化的羰基（2）被亲核试剂（H-Z）攻击，得到四面体中间体3。从亲核试剂（Z）到离去基团（X）的质子转移产生4，然后塌缩以喷射质子化的离去基团（H-X），得到质子化的羰基化合物5。质子的损失产生取代产物，6。因为最后一步涉及质子的损失，所以认为亲核酰基取代反应在酸中是催化的。还要注意，在酸性条件下，亲核试剂通常以其质子化形式存在（即H-Z而不是Z ^-）。

基本条件

在碱性条件下，亲核试剂（Nuc）攻击酰基化合物1的羰基，得到四面体醇盐中间体2。中间体塌缩并排出离去基团（X），得到取代产物3。虽然亲核酰基取代反应可以是碱催化的，但如果离去基团比亲核试剂弱，则反应不会发生（即离去基团必须具有比亲核试剂更高的p K _a）。与酸催化过程不同，亲核试剂和离去基团在碱性条件下都以阴离子形式存在。

同位素标记实验支持这种机制。当用氢氧化钠（NaOH）处理具有氧 -18-标记的乙氧基的丙酸乙酯时，氧-18标记完全不存在于丙酸中并且仅在乙醇中发现。^[2]

反应趋势

有五种主要类型的酰基衍生物。酰卤对亲核试剂的反应性最强，其次是酸酐，酯和酰胺。羧酸根离子对亲核取代基本上不起反应，因为它们不具有离去基团。这五类化合物的反应性范围很广; 酰氯和酰胺的相对反应速率相差10 ¹³。^[3]

确定酰基衍生物反应性的主要因素是离去基团能力，其与酸度有关。弱碱比离强碱更好; 具有强共轭酸（例如盐酸）的物种将是具有弱共轭酸（例如乙酸）的物种的更好的离去基团。因此，氯离子是比乙酸根离子更好的离去基团。如表所示，随着离去基团的碱度增加，酰基化合物对亲核试剂的反应性降低。^[4]

化合物名称	结构体	离开集团	p K a共轭酸
乙酰氯			-7
醋酸酐			4.76
乙酸乙酯			15.9
乙酰胺			38
醋酸根阴离子		N / A	N / A

酰胺的两种主要共振形式。

在确定酰基化合物的反应性中起作用的另一个因素是共振。酰胺表现出两种主要的共振形式。两者都是整体结构的主要贡献者，以至于羰基碳和酰胺氮之间的酰胺键具有显着的双键特性。围绕酰胺键旋转的能垒为75-85kJ / mol（18-20kcal / mol），远大于对正常单键观察到的值。例如，乙烷中的C-C键具有仅12kJ / mol（3kcal / mol）的能垒。^[3]一旦亲核试剂受到攻击并形成四面体中间体，就会失去能量上有利的共振效应。这有助于解释为什么酰胺是反应性最低的酰基衍生物之一。^[4]

酯类比酰胺表现出更低的共振稳定性，因此四面体中间体的形成和随后的共振损失在能量上不是不利的。由于共振在两个羰基之间分裂，并且比酯和酰胺更具反应性，因此酸酐经历甚至更弱的共振稳定化。在酰卤中，共振很少，因此形成四面体中间体的能量损失很小。这有助于解释为什么酰卤是反应性最强的酰基衍生物。^[4]

酰基衍生物的反应

许多亲核酰基取代反应涉及将一种酰基衍生物转化为另一种。通常，酰基衍生物之间的转化必须从相对活性的化合物转变为反应性较低的化合物才是实用的; 酰氯可以很容易地转化成酯，但是将酯直接转化为酰氯基本上是不可能的。当在酰基衍生物之间转换时，产物将始终比起始化合物更稳定。

不涉及酰基衍生物之间的相互转化的亲核酰基取代反应也是可能的。例如，酰胺和羧酸与格氏试剂反应生成酮。这里给出了每种类型的酰基衍生物可以参与的反应的概述。

酸性卤化物

酰卤是反应性最强的酰基衍生物，可以很容易地转化为任何其他的。酰卤将与羧酸反应形成酸酐。如果酸和酰氯的结构不同，则产物是混合酸酐。首先，羧酸攻击酰氯（1），得到四面体中间体2。四面体中间体坍塌，喷射氯离子作为离去基团并形成氧鎓物质3。去质子化得到混合酸酐4和等量的HCl。

醇和胺与酰卤反应分别在正式称为Schotten-Baumann反应的反应中产生酯和酰胺。^[5]酰卤在水存在下水解产生羧酸，但这种类型的反应很少使用，因为羧酸通常用于合成酰卤。与酰卤的大多数反应在非亲核碱（例如吡啶）存在下进行，以中和作为副产物形成的氢卤酸。

酰卤会与碳亲核试剂反应，如Grignards和烯醇化物，但可能会产生混合物。虽然碳亲核试剂将首先与酰卤反应生成酮，但酮也易受亲核攻击，并且可以转化为叔醇。例如，当用2当量的格氏试剂（例如甲基溴化镁（MeMgBr））处理苯甲酰氯（1）时，以优异的收率获得2-苯基-2-丙醇（3）。虽然苯乙酮（2）是该反应的中间体，不可能分离，因为它在形成后迅速与第二当量的MeMgBr反应。^[6]

Weinreb酰胺。

与大多数其他碳亲核试剂不同，二烷基锂（通常称为吉尔曼试剂）可以仅添加一次酰卤以得到酮。然而，酰卤和吉尔曼试剂之间的反应不是亲核酰基取代反应，并且被认为通过自由基途径进行。^[2]所述的Weinreb酮合成也可用于酰卤转化成酮。在该反应中，首先将酰卤转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺，称为Weinreb酰胺。当碳亲核试剂 - 例如格氏试剂或有机锂试剂 - 加入到Weinreb酰胺中时，金属被羰基和N-甲氧基氧螯合，阻止了进一步的亲核加成。

在Friedel-Crafts酰化中，酰卤作为亲电试剂用于亲电芳香取代。甲路易斯酸 -如氯化锌（的ZnCl ₂），铁（III），氯化（的FeCl ₃）或氯化铝（ALCL ₃） -坐标的酸卤化物的卤素，通过激活对亲核进攻的化合物活化的芳族环。对于特别是富含电子的芳环，反应将在没有路易斯酸的情况下进行。^[8]

Thioesters 

硫酯和酰卤的化学性质相似，其反应性使人想起但比氯化物更温和。

酸酐

酰卤和酸酐的化学性质相似。虽然酸酐不能转化为酰卤，但它们可以转化为剩余的酰基衍生物。酸酐还参与Schotten-Baumann型反应以从醇和胺中提供酯和酰胺，并且水可以将酸酐水解成其相应的酸。与酰卤一样，酸酐也可以与碳亲核试剂反应以提供酮和/或叔醇，并且可以参与Friedel-Crafts酰化和Weinreb酮合成。^[8]然而，与酰卤不同，酸酐不与吉尔曼试剂反应。^[2]

通过使用催化量的N，N-二甲基氨基吡啶或DMAP 可以提高酸酐的反应性。吡啶也可用于此目的，并通过类似的机制起作用。^[5]

首先，DMAP（2）攻击酸酐（1）以形成四面体中间体，其塌缩以消除羧酸根离子以产生酰胺3。由于二甲基氨基吡啶是比羧酸盐更好的离去基团，因此该中间体酰胺对亲核攻击的活化比原始酸酐更强。在最后一组步骤中，亲核试剂（Nuc）攻击3以产生另一个四面体中间体。当该中间体塌缩得到产物4时，吡啶基团被消除并且其芳香性恢复 - 强大的驱动力，以及吡啶化合物是比羧酸根离子更好的离去基团的原因。

酯类

酯类的反应性低于酰卤和酸酐。与更具反应性的酰基衍生物一样，它们可与氨和伯胺和仲胺反应生成酰胺，但这种反应并不经常使用，因为酰卤产生更好的收率。酯类可以在称为酯交换的过程中转化为其他酯。酯交换可以是酸催化的或碱催化的，并且涉及酯与醇的反应。不幸的是，由于离去基团也是一种醇，正向和反向反应通常会以相似的速率发生。使用大量过量的反应物醇或除去离去的基团醇（例如通过蒸馏）根据Le Chatelier的原则，将推动前进的反应完成。^[9]

酸催化的酯水解也是一种平衡过程 - 基本上与费歇尔酯化反应相反。因为醇（其充当离去基团）和水（充当亲核试剂）具有相似的p K _a值，所以正向和反向反应彼此竞争。如在酯交换反应中，使用大量过量的反应物（水）或除去一种产物（醇）可促进正向反应。

酯的碱水解，称为皂化，不是平衡过程; 在反应中消耗完全当量的碱，产生1当量的醇和1当量的羧酸盐。脂肪酸酯的皂化是工业上重要的方法，用于生产肥皂。^[9]

酯类可与碳亲核试剂发生各种反应。与酰卤和蒽化物一样，它们将与过量的格氏试剂反应得到叔醇。酯类也很容易与烯醇化物反应。在Claisen缩合中，一种酯（1）的烯醇化物将攻击另一种酯（2）的羰基，得到四面体中间体3。中间体坍塌，迫使醇盐（R'O ^-）生成β-酮酸酯4。

交叉克莱森缩合，其中烯醇化物和亲核试剂是不同的酯，也是可能的。分子内Claisen缩合称为Dieckmann缩合或Dieckmann环化，因为它可用于形成环。酯也可与酮和醛烯醇缩合，得到β-二羰基化合物。^[10]其具体实例是Baker-Venkataraman重排，其中芳族邻 -酰氧基酮经历分子内亲核酰基取代并随后重排以形成芳族β-二酮。^[11]所述的陈重排 是由分子内亲核酰基取代反应产生的重排的另一个例子。

酰胺

由于它们的低反应性，酰胺不像其他酰基衍生物那样参与几乎同样多的亲核取代反应。酰胺对水稳定，对水解的稳定性比酯大约100倍。^[3]酰胺可以，但是，可以在酸或碱存在下水解成羧酸。酰胺键的稳定性具有生物学意义，因为构成蛋白质的氨基酸与酰胺键相连。酰胺键足以耐水解以在水性环境中维持蛋白质结构，但是足够敏感以至于在必要时它们可以被破坏。^[3]

伯酰胺和仲酰胺不与碳亲核试剂反应良好。格氏试剂和有机锂将作为碱而不是亲核试剂，并且将简单地使酰胺去质子化。叔酰胺不会遇到这个问题，并与碳亲核试剂反应生成酮 ; 的酰胺阴离子（NR ₂ ^- ）是很强的碱并因此离去基团非常差，因此亲核攻击只发生一次。当与碳亲核试剂反应时，N，N-二甲基甲酰胺或DMF可用于引入甲酰基。

这里，苯基锂（1）攻击DMF（2）的羰基，得到四面体中间体3。因为二甲基酰胺阴离子是差的离去基团，所以中间体不会塌陷并且不会发生另一种亲核加成。在酸处理后，将醇盐质子化，得到4，然后将胺质子化，得到5。消除二甲胺的中性分子和质子的损失产生苯甲醛，6。

羧酸

羧酸对亲核取代没有特别的反应性，尽管它们可以转化为其他酰基衍生物。将羧酸转化为酰胺是可能的，但不是直截了当的。胺不是作为亲核试剂，而是在羧酸存在下作为碱反应，得到羧酸铵盐。将盐加热至100℃以上将驱除水并导致酰胺的形成。这种合成酰胺的方法在工业上是重要的，并且也具有实验室应用。^[13]在强酸催化剂存在下，羧酸可以缩合形成酸酐。然而，缩合产生水，其可以将酸酐水解回起始羧酸。因此，通过缩合形成酸酐是一种平衡过程。

在酸催化条件下，羧酸将通过Fischer酯化反应与醇反应形成酯，这也是一种平衡过程。或者，重氮甲烷可用于将酸转化为酯。虽然与重氮甲烷的酯化反应通常产生定量产率，但重氮甲烷仅可用于形成甲酯。^[13]

亚硫酰氯可用于将羧酸转化为其相应的酰氯。首先，羧酸1攻击亚硫酰氯和氯离子叶。得到的氧鎓离子 2被激活以进行亲核攻击，并具有良好的离去基团，使其与正常的羧酸分开。在下一步骤中，2被氯离子攻击，得到四面体中间体3，一种亚硫酸氢盐。四面体中间体随着二氧化硫和氯离子的损失而坍塌，得到质子化的酰氯4。氯离子可以去除羰基上的质子，得到酰氯5失去了HCl。

氯化磷（III）（PCl ₃）和氯化磷（V）（PCl ₅）也将通过类似的机理将羧酸转化为酰氯。除了所需的酰氯外，1当量的PCl ₃可以与3当量的酸反应，产生1当量的H ₃ PO ₃或磷酸。PCl ₅以1：1的比例与羧酸反应，并产生作为副产物的磷（V）氯氧化物（POCl ₃）和氯化氢（HCl）。

羧酸与格氏试剂和有机锂反应形成酮。亲核试剂的第一当量作为碱并使酸去质子化。第二种等价物将攻击羰基以产生孪生醇盐二价阴离子，其在后处理时质子化以得到酮的水合物。因为大多数酮水合物相对于它们相应的酮是不稳定的，所以两者之间的平衡大大偏向于酮。例如，由丙酮形成丙酮水合物的平衡常数仅为0.002。羧基是有机化合物中酸性最强的。