论文DOI：10.1021/jacs.9b02776

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在过去的几十年中，Pd 催化的交叉偶联反应取得了很大成就。然而相比于芳基亲核试剂，烷基亲核试剂的使用 [1] 仍然是具有挑战的。本文展示了一系列独特的烷基笼状锗（carbagermatranes，以下简写为Ge）试剂，并使用本课题组新发展的缺电子膦配体成功实现了 alkyl-Ge 与芳基亲电试剂的钯催化 sp2-sp3 交叉偶联反应。

背景介绍

2010 年诺贝尔化学奖授予 Pd 催化的交叉偶联反应。在该领域的百年历程中，“偶联元素”的拓展是一部精彩的历史。从镁、锂、锌等活泼金属试剂，到锡、硼、硅等稳定（半）金属试剂的使用，充分体现出“偶联元素”范围拓展所带来的丰富内容。

锗，作为一种处于硅和锡之间 14 族元素，其作为“偶联元素”的研究却相应较少。这可能是由于锗的电负性比硅和锡都要高，因而有机锗的偶联活性也相应较低。我们课题组自成立以来就致力于将锗元素应用到交叉偶联反应中 [2]——锗相对于锡更加无毒、环保，相对于硅更容易接纳超配位因而性质更丰富，这都是锗适合成为一种“偶联元素”的优势。

目前的烷基亲核试剂在 Pd 催化偶联反应中，往往需要对碱和添加剂进行细致的优化。是否能够实现仅仅用 Pd 和配体的 sp3 偶联？14 族笼状化合物引起了我们强烈的兴趣。在该领域，发展较为成熟的是笼状锡（carbastannatranes，Sn）试剂。1992 年，Vedejs 课题组首次将一级 alkyl-Sn 应用于交叉偶联反应 [3]；2013 年，Biscoe 课题组则将烷基的范围拓展至二级 [4]。这些笼状锡试剂表现出超越一般开链四烷基锡试剂的偶联效果，证明 carbastannatranes 中的 N-Sn 跨环配位作用赋予了此类试剂更高的转金属化活性，然而，过高的反应活性也使得笼状锡试剂对柱层析非常不稳定，难以兼容复杂的官能团。

我们很自然地想到了将 Sn 换成 Ge。经过文献调研，我们很遗憾地发现自己已经无法成为第一例笼状锗的创造者了——1996 年，Kosugi 课题组报道了笼状锗氯的首次合成，并且证明芳基、烯丙基等笼状锗试剂是可以与溴苯发生交叉偶联的。然而烷基笼状锗的偶联反应却只有 trace 的产物 [5]，并且在此后的二十多年间，笼状锗试剂再没有出现在其他任何文献中。通过调研，我们终于明白 Kosugi 的工作为何仅仅是历史上的孤例——多篇后续文献指出 Kosugi 关于 carbagermatranes 的合成路线是模糊且不可重复的 [6]。于是我们面临的情况是：1）笼状锗是一个在 1996 年之后无人能重复的“仅存于文献中的”结构；2）即便我们能把它做出来，Kosugi 已经证明相应的 alkyl-Ge 是无偶联反应活性的。

研究出发点

在已发展成熟的烷基亲核试剂中（包括锂、镁、锌、硼、硅、锡等）存在着这样的矛盾：强转金属化活性的烷基亲核试剂通常对空气、水或者一些特殊的官能团很敏感；而空气稳定的亲核试剂则需要额外的添加剂（碱或者氟离子）来促进转金属化过程，但是添加剂的使用会使反应体系复杂化从而影响钯催化反应的官能团兼容性。为解决这样的矛盾，我们开发了一种新的烷基亲核试剂——烷基 carbagermatranes，它在烷基亲核试剂的稳定性和反应活性之间取得了良好的平衡。

图文解析

▲Figure 1. Synthesis of alkyl carbagermatranes from alkyl halides. a Hal = Br, Mg powder, THF. b Hal = I, Zn powder, DMF. c Hal = Cl, Mg powder, THF.

当我们课题组成功制备 Ge-Br（具体方法详见正文）后，我们发现从烷基卤代物出发，添加镁粉或者锌粉与 Ge-Br 一锅反应即可得到相应的 alkyl-Ge。原位格氏试剂与原位锌试剂的方法大大拓宽了 alkyl-Ge 的范围，可以兼容多种复杂官能团。特别是我们从丝氨酸出发合成了含氨基酸结构的 alkyl-Ge（a12, a13, a14），并且由于它们对水不敏感而可以通过碱性水溶性水解来制备带有游离羧基的 a24 和 a25。这些性质充分体现了 alkyl-Ge 相比于锌试剂和笼状锡试剂的优势所在。（Figure 1）

在获得种类丰富的 alkyl-Ge 后，我们继续探索 alkyl-Ge 与芳基亲电试剂的钯催化的 sp2-sp3 交叉偶联反应。经过详细的反应条件优化，我们发现利用本课题组新发展的缺电子膦配体 [7] 能以非常高的收率实现一系列烷基 carbagermatranes 与芳基亲电试剂的钯催化 sp2-sp3 交叉偶联反应。反应具有很好的官能团兼容性，能兼容游离的氨基、磺酰氟、醇羟基、biotin、芳基 Bpin、烷基偕二硼甚至于芳基硼酸等高活性官能团（官能团兼容性展示详见正文）。

▲Figure 2. Cross-coupling reactions of chiral secondary benzyl carbagermatrane.

为探明转金属化机理，我们将消旋的苄基 carbagermatrane a15 进行手性拆分得到了手性纯的 a18，a18 的绝对构型通过 X 射线单晶衍射确认。而后，我们将 a18 应用于交叉偶联反应中，确定偶联产物 b40 的绝对构型后，我们发现偶联反应后的产物是完全构型翻转的。由此，我们猜测：我们发展的催化体系促进的 alkyl-Ge 的转金属化过程很有可能经历 “SE2 (open) Inv” 过渡态 [8]。（Figure 2）

▲Figure 3. Tolerance and selectivity of Ge.

除了高反应活性外，alkyl-Ge 还表现出了良好的稳定性，能在多种官能团转化反应中完好的保留甚至包括氧化反应和 Suzuki 偶联反应（Figure 3）。最后，我们还将含氨基酸结构的 alkyl-Ge 顺利应用到 Fmoc 固相多肽合成过程中，并在树脂上发生分子内 alkyl-Ge 与 sp2 亲电试剂的交叉偶联反应，高效快捷地合成了双环肽结构。（详见正文）

总结与展望

总体来说，我们课题组以工业原料四氯化锗起始，成功合成了一系列具有复杂官能团的烷基笼状锗试剂。这是首例烷基锗作为亲核试剂的交叉偶联反应，是 Ge 成为“偶联元素”过程中非常重要的一步。交叉偶联领域一直存在一些未被很好解决的困难，例如稳定的手性二级亲核试剂的立体选择性合成和立体特异性偶联反应，我们课题组期待能用锗试剂解决这些困难。

心得与体会

在博士期间我一直专注这个课题的研究，从最初选题到最终发表，都离不开肖老师的耐心指导。还要特别感谢本文的第二作者江伟韬，感谢他在实验以及论文写作上的大力帮助。最后感谢我的师弟师妹们在工作和生活上的帮助。

参考文献

[1] Jana, R.; Pathak, T. P.; Sigman, M. S. Advances in Transition Metal (Pd, Ni, Fe)‐Catalyzed Cross‐Coupling Reactions Using Alkyl‐Organometallics as Reaction Partners. Chem. Rev. 2011, 111, 1417-1492.

[2] Song, H. J.; Jiang, W. T.; Zhou, Q. L.; Xu, M. Y.; Xiao, B. Structure-Modified Germatranes for Pd-Catalyzed Biaryl Synthesis. Acs. Catal. 2018, 8, 9287-9291.

[3] Vedejs, E.; Haight, A. R.; Moss, W. O. Internal Coordination at Tin Promotes Selective Alkyl Transfer in the Stille Coupling Reaction. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6556-6558.

[4] Li, L.; Wang, C. Y.; Huang, R. C.; Biscoe, M. R. Stereoretentive Pd-catalysed Stille cross-coupling reactions of secondary alkyl azastannatranes and aryl halides. Nat. Chem. 2013, 5, 607-612.

[5] Kosugi, M.; Tanji, T.; Tanaka, Y.; Yoshida, A.; Fugami, K.; Kameyama, M.; Migita, T. Palladium-catalyzed reaction of 1-aza-5-germa-5-organobicyclo[3.3.3]undecane with aryl bromide. J. Organomet. Chem. 1996, 508, 255-257.

[6] Spivey, A. C.; Gripton, C. J. G.; Hannah, J. P. Recent advances in group 14 cross-coupling: Si and Ge-based alternatives to the Stille reaction. Curr. Org. Synth. 2004, 1, 211-226.

[7] 该配体骨架结构来源于华中师范大学余广鳌教授的原创工作：Lian, Z. Y.; Yuan, J.; Yan, M. Q.; Liu, Y.; Luo, X.; Wu, Q. G.; Liu, S. H.; Chen, J.; Zhu, X. L.; Yu, G. A. 2-Aryl-indenylphosphine ligands: design, synthesis and application in Pd-catalyzed Suzuki–Miyaura coupling reactions. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 10090-10094. 但是在这些Yu配体中膦原子上均为富电子的取代基。我们将该骨架与14族偶联反应所需的缺电子膦结构相结合产生了L10。

[8] Cherney, A. H.; Kadunce, N. T.; Reisman, S. E. Enantioselective and enantiospecific transition-metal-catalyzed cross-coupling reactions of organometallic reagents to construct C–C bonds. Chem. Rev. 2015, 115, 9587-9652.