氟代芳香烃结构广泛存在于药物分子中，¹⁸F同位素标记的分子在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有非常重要的应用，发展芳香烃的后期¹⁸F-氟化的方法引起人们极大的兴趣。现有的芳香烃放射性氟化的方法大多需要对底物进行预官能化，例如使用高价碘试剂、有机硼试剂、有机锡试剂、Ni/Pd络合物以及酚作为亲核放射性氟化反应的前体。但是，对目标位点预官能化在用于复杂分子的放射性氟化时存在很大困难。芳香烃底物的C-H键直接放射性氟化是一种高效实现芳香烃分子¹⁸F同位素标记的方法。目前人们已经发展了脂肪族和苄位C-H键放射性氟化的方法，然而，C(sp²)-H键的放射性氟化十分具有挑战性。虽然C(sp²)-H键放射性氟化可以利用[¹⁸F] F₂或[¹⁸F] Selectfluor通过亲电芳香取代（S_EAr）来实现，但这些试剂的制备和处理需要使用特殊的设备。另外，S_EAr反应通常仅有中等的位点和化学选择性，并且最终产物的比活性通常较低。而以上缺点可以通过发展亲核性的C(sp²)-H键放射性氟化的方法来解决。然而，由于C(sp²)-H键的惰性和亲核性的¹⁸F^-与大多数芳香烃底物之间的电子不匹配，这种方法难以实现。

另一种策略则是利用过渡金属催化C(sp²)-H键的官能化来解决这一问题。例如，Daugulis在此前的研究中发现，以8-氨基喹啉作为导向基团，AgF作为氟化试剂，可以实现Cu催化邻位C(sp²)-H键的活化/亲核氟化反应，且导向基团很容易除去，得到邻位氟化的羧酸（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 9342）。近日，密歇根大学的Peter J. H. Scott和Melanie S. Sanford合作在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表文章，报道了该方法的放射性氟化版本——Cu催化氨基喹啉导向的芳香族C(sp²)-H键与K¹⁸F的放射性氟化反应。虽然在Daugulis发展的方法中需要使用AgF，但作者发现K¹⁸F是放射性氟化的最佳试剂。这种芳香族C-H键的亲核放射性氟化可应用于各种羧酸衍生物，并能获得高比活性的放射性示踪剂。

作者首先在与Daugulis报道的条件非常相似的条件下（1H（20 μmol），CuI（5 μmol），N-甲基吗啉N-氧化物（NMO，90 μmol），K_2.2.2（1.33 μmol），Ag¹⁸F（2500-3500 μCi）的DMF溶液），用Ag¹⁸F探究氨基喹啉修饰底物1H催化放射性氟化的反应效果。然而，反应通过放射性TLC和放射HPLC分析检测没有得到¹⁸F标记的产物1¹⁸F。作者认为Ag¹⁹F在Daugulis发展的反应中可能具有两个作用。该试剂首先作为亲核试剂构建C(sp²)-F键。其次用作碱来中和C-H键活化产生的质子。由于Ag¹⁹F相对于1H 3-4倍过量，因此有足够的氟源满足以上过程。而在放射性氟化的条件下，Ag¹⁸F是限制性试剂。作者认为可能需要使用其他外源碱来中和质子，同时保留C(sp²)-F键偶联反应所需的亲核性氟源。当加入DBU（20 μmol，相比于1H为1当量）时，反应通过放射性TLC测定并通过放射性HPLC确认，能以26±1%的放射性化学转化（radiochemical conversion，RCC）形成所需的产物1¹⁸F。进一步优化表明，将CuI换作更易溶的(MeCN)₄CuOTf会使RCC略有改善（29±0%）。氟源换作易于获得的K¹⁸F可得到33±0% RCC的1¹⁸F。

作者接下来考察了NMO对于该反应是否必需。在Ag¹⁹F参与的反应（在惰性气氛下进行）中，NMO作为Cu催化剂的氧化剂。然而，放射性氟化反应可在空气中进行，空气可以直接氧化Cu催化剂。在使用Ag¹⁸F作为氟源，其他条件保持不变时，体系中不加入NMO对反应的可重现性具有一定的影响，但RCC（31±13%）不会受到明显影响。当使用90 μmol的N-甲基吗啉（NMM）时，可重现性提高并能使RCC提高至50±2%。

图1. C-H键放射性氟化的条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有了最佳的反应条件，作者使用各种不同取代苯甲酸修饰的氨基喹啉考察了该反应的底物适用范围。如图2所示，芳香环上的电中性（1¹⁸F-4¹⁸F）、吸电子（5¹⁸F-10¹⁸F）和给电子（11¹⁸F）取代基都可以兼容。苄位C-H键、三氟甲基、氰基、硝基、酯、酰胺和磺酰胺等也都对反应没有明显的影响。该反应对吡啶和吲哚衍生的底物也同样适用，能以中等的RCC得到12¹⁸F和13¹⁸F。喹啉活化的4位含有氟取代基的底物参与反应也能以50%的RCC得到邻位¹⁸F标记的产物14¹⁸F。该方法还可以用于一系列生物活性分子的后期放射性氟化，将四种含羧基的药物丙磺舒、阿塔洛伦、达米巴罗素和AC261066转化为相应的8-氨基喹啉苯甲酰胺，然后在最佳条件下进行反应，能以13-37%的RCC分别获得¹⁸F标记的产物15¹⁸F-18¹⁸F。

图2. 底物扩展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还设计TRACERLab FX_FN合成模块进行该反应的自动化过程，并将氨基喹啉保护基水解（图3）。他们用1H进行自动化反应的研究，以28±6%（n = 6）的自动化RCC得到1¹⁸F，并通过半制备HPLC纯化，分离得到9±4%（n = 6）的衰变校正放射化学产率（RCY）和> 98%的放射化学纯度（RCP）。他们还从1.7 Ci的K¹⁸F出发，能获得42±3 mCi（n = 3）的1¹⁸F，并具有高比活性（6±1 Ci/μmol），使用4 M的NaOH消除氨基喹啉保护基，从1¹⁸F（n = 3）算起，能以90±2%的RCC得到19¹⁸F。

图3. 自动化C(sp²)-H键的放射性氟化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还将该方法用于合成RARb2激动剂[¹⁸F]AC261066（20¹⁸F），能以12±2%的自动化RCC（n = 3）得到18¹⁸F。反应从1.7 Ci的K¹⁸F出发，经sep-pak纯化后，能得到36±8 mCi（n = 3）的18¹⁸F，对应于3±1%的分离经衰变校正的RCY。他们还用4 M的NaOH水解酰胺，从18¹⁸F（n = 5，通过放射TLC测定）出发，能以98±1%的RCC形成[¹⁸F]AC261066（20¹⁸F）。20¹⁸F的分离经衰变校正的RCY为9±7 mCi（基于起始K¹⁸F为2±1%，n = 3）。获得的产物具有高化学和放射化学（> 98%）纯度及高比活性（0.80±0.25 Ci/μmol）。

总结

Peter J. H. Scott和Melanie S. Sanford教授合作报道了Cu催化氨基喹啉导向的芳香族C(sp²)-H键与K¹⁸F的放射性氟化反应。该方法可用于多种底物，包括活性药物成分丙磺舒、阿塔洛伦、达米巴罗素等的芳基放射性氟化。此外，它还可用于高比活性剂量的RARb2激动剂[¹⁸F] AC261066的自动化合成。这种操作简单的方法不仅证明了金属催化的亲核C(sp²)-H键放射性氟化在概念上是可行的，并且在生物活性分子的后期放射性氟化中展现出广阔的应用前景。