最近J. Med. Chem. 发表一篇范德堡大学科学家的综述文章，介绍当前天然产物改造的技术进展。这篇题为“Fixing the Unfixable: The Art of Optimizing Natural Products for Human Medicine”以pactamycin、多烯大环内酯、四环素等活性天然产物为例综述了现在高度复杂天然产物结构改造中的生物合成和化学合成技术。

这些新技术降低了复杂天然产物改造的门槛，可以修正天然产物的某些缺陷，增加活性、选择性，降低毒性，改善水溶性、代谢稳定性等。这些新技术不仅可能显著扩展已有分子骨架，而且可能令以前因过度复杂而放弃的分子骨架重返江湖。除了传统的抗生素领域，天然产物的构象精准性在开发非成药靶点如蛋白相互作用药物也可能有一定优势。

天然产物以结构高度复杂闻名。一是化学家对结构复杂化合物有独特癖好，所以很多没什么功能的天然产物也引起化学家的关注。如银杏内酯虽然名气不小但发现时除了结晶很漂亮外没有什么生物功能，Nakanishi调侃说这东西除了做首饰外估计没什么用途。当然更重要的原因是有些复杂天然产物确实有非常独特的功能，如多数抗生素、支柱化疗药物紫杉醇、止痛药吗啡等都是自然界设计的。

我们以前讨论过天然产物是低等生物抵御外敌的主要机制，它们的诞生是为了与生物大分子结合并改变其功能。所以天然产物不仅结构复杂、而且这个复杂性是有明确目的的，并非宿主闲极无聊用来打发时间的。这些化合物不仅化学合成非常困难，生物合成也需要大量酶的参与，对生物体来说也是巨大的投资。

天然产物如同结构复杂、精准的高档手表，你要替换其中某个部件并改进功能是个非常困难的工作，更可能的结局是你连原来的零件都装不回去。但是现在的生物技术如基因编辑、敲除技术可以系统改变生物合成需要的各种酶，基因测序技术也令基因族分析简单易行。化学合成技术也到了几乎不存在无法人工合成化合物的水平，但是通量还是个限制因素。

当然这是指分子骨架水平的改造，从天然中间体开始的半合成（如多西他赛）、和天然产物本身的简单衍生物合成是相对容易的。天然产物在某些新药发现中有不可代替的作用，如为解决万古霉素耐药问题Boger对万古霉素结构进行了艰难的化学改造。这个工作虽然非常困难但除了这个“笨办法”其它技术如HTS、FBDD、CADD还真就不管用。

也是因为天然产物结构改造非常费时费力现在的药物化学逐渐开始远离这类骨架，事实上现在药物化学使用最多都是一些形成简单结构的化学反应如Suzuki偶联反应。这一方面是因为新药发现被分割成不同层次的简单模型系统，这些简单化合物至少在早期可以有与复杂天然产物类似的表现。如微管蛋白与紫杉醇结合也与很多简单的化合物结合，细菌蛋白被抗生素抑制也被简单合成化合物抑制，所以至少早期看不需要求助复杂化合物。

但很多时候区分在后端，简单微管蛋白配体尽管活性不错但选择性可能不足。合成化合物虽然也体外活性很高、但难以进入细菌内部，而抗生素是经演化层层筛选可以从头到尾完成杀菌任务的。

小分子优化体系中这些劣币驱逐良币机制是这个领域研究不活跃的一个主要原因，这令天然产物改造表面上看缺少足够社会效益。也有很多人认为天然产物合成只是个体力活、对探索未知作用有限，这也影响了这个领域的吸引力。

当然有些天然产物项目虽然历尽千辛万苦但也难逃失败命运。这篇文章把默沙东的Zontivity作为一个成功案例，但这个产品商业上并不成功，烧了20几亿后以2500万低价变卖。但是天然产物中包含了生物界博弈数十亿年累积的智慧，是小分子新药发现的宝贵来源，复杂天然产物结构改造的新技术对制药业的长期发展是至关重要的。

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