酰胺广泛存在于药物、以及具有生物活性成分的天然产品中。酰胺的合成也是有机合成中最重要的反应之一。

最常用的酰胺合成方法是需要活化羧基衍生物，如酰氯、酸酐和酯类。或者，羧酸直接与胺反应，由化学计量的偶联剂（例如碳化二亚胺或1-苯并三唑衍生物）辅助。

然而，这些经典方法原子效率低，导致环境污染。因此，药物圆桌会议确定“采用高原子经济性反应物形成酰胺”是有机化学中最具挑战性的任务之一。

杭州师范大学的张文文课题小组使用微滴定作为微通道反应器，以酮和羟胺作为底物合成酮肟，酮肟经过贝克曼重排得到产物酰胺。

图1：（A）酮肟的在线混合合成；（B）酰胺的流动合成

第一步合成酮肟：

图2-1：酮肟合成路线

作者分别尝试了温度、羟胺浓度和氢氧化钠浓度对收率的影响，相对于釜式1小时的反应时间，使用微反应器仅需几秒钟即可达到与釜式相似的收率。

图2-2：酮肟合成条件筛选

第二步酮肟催化合成酰胺：

图3-1：酰胺合成路线

作者分别尝试了停留时间和温度对收率的影响：

图3-2：酰胺合成条件筛选 （a）HPLC图谱；（b）微反应收率；（c）釜式收率

根据筛选好的条件，作者分别对比了不同催化剂在微滴定和釜式的收率，可以看出微滴定中的收率远高于釜式，侧面也反映出了微滴定的反应速度更快：

图3-3：不同催化剂的收率对比 （a）微滴定；（b）釜式

最后，作者分别测试了不同底物在微滴定和釜式中的合成收率，微滴定收率同样远高于釜式：

图3-4：不同底物的收率对比 （a）微滴定；（b）釜式

纵观整个实验，可以看出使用微反应器可以：

1）极大的提升产物酰胺的合成收率；

2）反应时间从小时缩短至几秒；

3）节省有机溶剂响应绿色化学号召；

4）简易的操作方式可以快速对反应条件进行筛选。

后续优化可以选用更大通道尺寸的微通道反应器，流速非常有希望从毫克每分钟到几十克每分钟直至吨级工业化生产。

参考文献：

DOI: 10.1021/acs.joc.8b02669 ；

J. Org. Chem. 2019, 84, 851−859