格氏反应是有机合成的基础反应之一，被广泛用于合成酮、醇和胺，尽管其具有实用性强及底物范围广的优点，但也存在某些官能团与强碱性和强亲核性试剂不相容的问题。另外，与其它官能团如烯烃和羧酸相比，起始物料烷基卤化物通常不易得。因此，有机化学家一直在寻找耐受性更强且原料简便易得的格氏反应。从实用性和易得性来看，烷基羧酸是最合适的起始物料，因为它们可以利用阴离子在α位的取代实现多样化，然后脱羧得到碳中心自由基，再利用自由基对C=X键的加成而实现酮、醇及胺的合成（Figure 1）。虽然由自由基合成酮、醇及胺的研究历史可追溯到20世纪70年代末期且为当前的研究奠定了策略和机理基础，但该领域的早期合成工作集中在使用电化学技术，这在很大程度上限制了其应用。

近日，美国Scripps研究所化学系Phil S. Baran教授课题组报道了由羧酸盐衍生的自由基合成酮、醇和胺的策略及其反应机理。相关研究发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b02238）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

环氧酮1是合成anamarine（2）的关键中间体，作者通过对其进行逆合成分析得到基于2e^-策略的两种合成途径，但逆合成得到的阴离子不可行。相比之下，作者基于1e^-策略得到了一种以手性池为原料的简单方法（Figure 3A）。然后，作者以3和4为模型底物对反应条件进行了优化（Figure 3B）。结果表明，以苯甲酸酐为羧酸活化剂、Zn粉为还原剂、MgCl₂和LiBr为金属试剂时，反应以76%的产率得到酮5。当适当改变条件时，反应产率会下降5-15％。当使用酰氯代替羧酸和酸酐的组合时，反应产率更高（entry 16）。

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基于最优反应条件，作者对羧酸底物的适用范围进行了考察（Table 1）。结果显示，反应可耐受1°、2°、3°和芳香羧酸，带有酯、酮、N-Boc或N-Tos的胺、酰胺、醚和卤素等官能团的羧酸也能以优异的产率得到相应产物。此外，作者通过该策略成功实现了芬布芬、吲哚美辛和生物素的官能化，反应均以良好的产率得到相应产物（19，22，23，41）。该反应可实现克级规模合成，能以优异产率得到产物。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者先前的研究侧重于用乙二醛衍生的手性乙酸酯亚胺试剂90合成对映体氨基酸，但使用亲电性较弱的芳基或烷基亚胺只能以5%的产率得到产物（Figure 5A）。因此，作者对反应条件进行了优化，最终确定NHPI、Zn纳米粉末及NiCl₂·glyme为最优反应条件。

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在最优条件下，作者对RAE和亚胺的适用范围进行了考察（Table 3）。结果显示，带有醚、酯、吡啶和芳基的1°、2°和3°羧酸衍生的RAEs在该条件下均耐受。但N-Ts胺衍生的RAE与脂肪亚胺反应，只能以低产率得到相应产物（106）。

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基于2e^-策略的亲核试剂对醛的加成通常存在竞争性的烯醇化/聚合问题。通过烷基NHK反应可解决此问题，但仍需要烷基卤化物为前体。而利用RAE替代烷基卤化物，对C=O键加成得到醇似乎是种可行的方法（Figure 6A）。

作者对RAE 4和醛107的反应条件进行优化。结果显示，反应在CrCl₂、TMSCl及THF/DMF条件下，能以最高产率（88%）得到TMS-保护的醇108（Figure 6B，entry 1）。但反应对空气敏感（entry 3），且Cr是反应必需的（entry 5）。与使用烷基卤化物的烷基NHK反应不同，过渡金属介质如CoPc或Ni对反应没有影响（entry 7和8）。

在最优条件下，作者对上述反应底物的适用范围进行了考察（Table 4）。结果表明，基于RAE的烷基NHK反应具有良好的官能团耐受性。N-Boc胺、卤素、烯烃及杂环（氮杂吲哚和苯并咪唑）等在该反应条件下均耐受。然而，只有一级RAEs能够以有效的产率得到产物（114）。此外，含吡啶结构的底物不适用于该反应（121）。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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最后，作者提出以下反应机理（Figure 7A）：首先，Ni(0)络合物I与酸酐A通过氧化加成得到Ni(II)羧酸络合物II；II经MgCl^₂催化后得到Ni(II)酰基络合物III；III捕获衍生自RAE（R²-CONHPI）的R²•得到Ni(III)中间体IV，其经还原消除得到酮产物和Ni(I)络合物V。然后，产生的Ni(I)络合物V与RAE结合以使循环永久化并产生Ni(II)络合物VI， Zn还原Ni(II)络合物VI得到复合物I并完成循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Scripps研究所化学系Phil S. Baran教授课题组报道了由羧酸衍生的自由基合成酮、醇和胺的策略及其反应机理。该策略可由羧酸衍生的RAEs与混合酸酐、酰卤、亚胺或醛反应制备酮、醇和胺。该反应条件温和、原料简单易得并且适合于并行合成，这极大地推动了格氏反应的发展，拓展了其应用范围。