南开大学梁广鑫课题组发表Indoxamycins A/B的全合成工作

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   Indoxamycins A–F是由Sato及其同事于2009年从海洋放线菌的盐水培养组中分离出来的作为一类新的聚酮化合物天然产物,indoxamycins A-F含有高度拥挤[5.5.6]三环笼状碳骨架,具有六个连续的立体中心,包括三个全碳原子中心,其中两个是邻位的,并带有α,β-不饱和羧酸和核心结构上的三取代烯烃。该类天然产物吸引了合成化学家和药物化学家的关注。2012年,瑞士苏黎世联邦理工大学的Carreira课题组率先完成了(±)-indoxamycin B的全合成(Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 3474)。2013年和2014年,浙江大学的丁寒峰课题组分别报道了(−)-indoxamycins AF的不对称全合成(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 13256; Chem. Eur. J., 2014, 20, 15053)。

   南开大学梁广鑫课题组发表indoxamycin A/B的全合成工作受到前人工作的启发,作者设计了indoxamycin A/B的全合成:三取代的烯烃侧链8可以通过一个串联反氧杂迈克尔加成/ 1,2-加成/氧杂迈克尔加成由 制备。中间体  9 可以通过一系列反应产生,包括铜催化的共轭加成,Negishi偶联和异丙烯基异构化后的臭氧分解。具有[5.5.6]三环框架 10 可以通过分子内Pauson-Khand反应迅速构建。中间体 11 可以从容易地由获得R -香芹酮。

   从廉价易得的R-香芹酮衍生物出发,利用以Pauson-Khand反应为关键步骤的3步反应快速构建了含甲基季碳手性中心的[5,5,6]三环核心笼状结构,铜催化的1,4-加成构建另一个相邻的含甲基季碳手性中心,然后利用逆氧杂迈克尔加成/1,2-加成/氧杂迈克尔加成串联反应高效引入丁烯基侧链,后期通过1,3-羰基化合物的烷基化实现第三个含甲基季碳手性中心的构筑,最终以13步反应完成了()-indoxamycin A 的全合成。在()-Indoxamycin B的全合成中,他们则通过Mukaiyama aldol 反应构建目标分子个性化的羟甲基季碳中心,最终以总路线16步反应完成其全合成。


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