通过氧化稳定的C40三砜6制备三种酮-类胡萝卜素，它已被用作我们的β-胡萝卜素合成中的关键化合物。第一次烯丙基氧化成不饱和酮，第二次氧化成α-羟基酮，分别产生C40三砜7和10。在CCl₄作为卤化剂存在下，通过使用温和的碱NaOMe有效地实现氧化C40三砜的Ramberg-Backlund反应，得到C40二砜8和11。二砜化合物的碱促进的脱氢磺化反应产生了角黄素（1），虾青素（2）和虾红素（3）的完全共轭多烯。

丰富的粉红色的鲑鱼，火烈鸟的羽毛和甲壳类动物的壳是由于天然色素，酮-类胡萝卜素。这些是在环己烯环部分中被氧化的类胡萝卜素，包括角黄素（1），虾青素（2）和虾红素（3）（方案1）。这些类胡萝卜素不仅能提供美妙的自然色彩，还能起到抗氧化剂等重要的生物功能，缓解氧化应激。由活性氧物质如超氧化物，羟基和过氧自由基，臭氧，过氧化氢和单线态氧引起的这些氧化应激诱导蛋白质氧化，DNA和RNA损伤以及脂质过氧化。已知类胡萝卜素通过与结构中的共轭多烯部分的化学反应有效地清除这些活性氧物质，从而中和氧化应激。由于类胡萝卜素不是在高等动物中内源性产生，而是从饮食来源摄取，并且没有关于毒性的不良报告，因此已经进行了大量用于营养药物和药物应用的这些有价值的酮类胡萝卜素的化学合成。

已经报道了将β-胡萝卜素直接氧化成角黄素（1）9和角黄素（1）到虾青素（2）的直接氧化方法。然而，迄今为止还没有基于直接氧化方法的实际合成，特别是由于在氧化条件下类胡萝卜素的不稳定性。类胡萝卜素的高粘附性也引起处理这些不稳定材料的另一个问题。我们最近通过使用茱莉亚砜烯化方法建立了有效的β-胡萝卜素和番茄红素合成方法，其中RambergBacklund反应在构建中心共轭三烯部分中发挥了关键作用。利用砜化学合成类胡萝卜素的主要优点是中间体砜化合物是稳定的并且易于通过重结晶纯化。此外，碱促进的脱氢磺化产生具有E-构型的共轭双键。因此，我们尝试通过氧化稳定的C40三砜合成酮类胡萝卜素，C40三砜是我们β-胡萝卜素合成中的关键化合物，并通过产生共轭多烯链完成了角黄素（1），虾青素（2）和虾红素（3）的有效合成来自氧化的三砜化合物。

方案一  角黄素（1），虾青素（2）和虾红素（3）

方案2中描述的角黄素（1）的合成开始于C15烯丙基砜4和C10双氯烯丙基砜5以2：1摩尔比的偶联反应，以产生关键的C40三砜6，其已用于 我们的β-胡萝卜素合成。方案2中描述的角黄素（1）的合成开始于C15烯丙基砜4和C10双氯烯丙基砜5以2：1摩尔比的偶联反应，以产生关键的C40三砜6，其已用于 我们的β-胡萝卜素合成。使用t-BuOK作为碱，该偶联反应在DMF中很好地起作用（85％产率）。向反应混合物中加入稀HCl溶液后，沉淀出白色固体产物6，并通过用MeOH重结晶容易地纯化。在上述条件下未观察到碱促进的C10双氯烯丙基砜5的脱氯化氢，这迫使我们在我们的原始β-胡萝卜素合成中利用其他偶联条件（THF中的NaH）设计与C10双氯烯丙基硫醚的偶联反应。预计并且后来证明稳定的C40三砜6是氧化反应的最佳底物。事实上，含有中心共轭三烯部分的C40二砜化合物，即C40三砜6的Ramberg-Backlund反应产物，在一般氧化条件下不稳定。  C40三砜6的环己烯环中的烯丙基氧化产生氧化的C40三砜。由于存在许多双键，使用柯林斯试剂，CrO₃，DMP（3,5-二甲基吡唑），SeO₂和NBS / H2O的普通烯丙基氧化条件不能产生所需的氧化产物7，产率合理。另一方面，通过NaIO4碘化催化6的两相烯丙基氧化反应，以高效率的方式进行所需的氧化三砜7，产率为82％。在Meyer条件下使用KOH / t-BuOH在CCl ₄中氧化的三砜7的Ramberg-Backlund反应产生所需的二砜8，产率仅为约40％。在仔细研究化合物7（表1）的Ramberg-Backlund反应的条件后，使用CCl₄中的温和碱NaOMe（条目6）优化反应，得到8，产率为73％。当强碱（t-BuOK）大量过量（条目1）使用时，产率极低，而缓慢产生的t-BuOK（KOH / t-BuOH，条目2和3）则表示R多氯化在过量强碱存在下，酮与RambergBacklund反应复杂化。另一方面，对于酮的α-碳去质子化而言，NaOMe的不利pKa有利于化合物7的Ramberg-Backlund反应（条目6和7）。通过将CCl₄改变为C₂ Cl₆也阐明了卤化剂的作用。已经报道了来自CCl₄的卡宾形成物和由此产生的Ramberg-Backlund反应产物的C=C加成产物。然而，在使用CCl₄的化合物7的Ramberg-Backlund反应中没有获得卡宾加成物的证据。六氯乙烷（C₂Cl₆）是一种显着的卤化剂，因为不能形成卡宾，2当量足以在Meyer条件下产生显着量的RambergBacklund反应产物（条目5）。然而，六氯乙烷对使用NaOMe作为碱的反应效果较差（条目8和9）。NaOEt促进重排产物8在EtOH中的脱氢磺化反应，然后以86％的产率产生角黄素（1），其通过用已知量的苯乙醇作为参比的等份粗产物的1H NMR滴定计算。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，仅提供40％的分离产率1，可能是由于硅胶的大量提取。

方案二  通过稳定的C40三砜化合物6^a与角黄素（1）的合成路线

试剂^a：（a）4，t-BuOK在DMF中-20°C，然后5，温热至室温，85％; （b）NaIO₄（3当量），I ₂（0.05）的CHCl ₃和H ₂ O，82％; （c）NaOMe（8当量）和CCl ₄在CH ₂ Cl ₂中的溶液，73％; （d）在EtOH中的NaOEt（20当量）和在回流下的苯，86％。

方案3中总结的虾青素（2）和并五苯（3）的合成从上述氧化的C40三砜7开始，并且需要在环己烯环部分中进行第二次氧化（α-羟基化成酮）。羰基化合物的烯醇化物与氧代亲电子试剂例如MoO5，Py，HMPA（MoOPH）和氧氮杂环丙烷反应，得到α-羟基羰基化合物。高价碘试剂21也已用于酮的α-羟基化。然而，重要的是要仔细控制C40三砜化合物7中羟基化的位置，其中除了α-碳以外还有几个含有酸性质子的烯丙基碳。三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（TMS，OTf）仅选择性地与7的羰基反应，定量得到甲硅烷基烯醇醚9a。甲硅烷基烯醇醚与过羧酸的氧化通过甲氧基环氧化物中间体提供α-甲硅烷氧基酮。由邻苯二甲酸酐和无水尿素-H2O2（UHP）在MeCN中反应原位产生的邻苯二甲酸用于甲硅烷基烯醇醚9的氧化。由于在9a的氧化过程中通过TLC容易观察到三甲基甲硅烷氧基酮10a的去甲硅烷基化，因此即使在Na₂CO₃存在下，用HF溶液处理粗10a，得到α-羟基酮10d，从7开始，总产率为85％。

方案三  来自稳定的C40酮 - 三砜化合物7a的虾青素（2）和虾红素（3）的合成路线

^a试剂：（a）Si-OTf（2当量），Et3N（5当量）的CH2Cl2溶液，粗定量产率; （b）（i）尿素-H2O2（10当量），邻苯二甲酸酐（5当量）在MeCN中2小时，然后Na2CO3（10当量），9在CH2Cl2中，73％用于10b，72％用于10c，（ii） HF，85％10d来自9a; （c）DHP（4当量），CSA（0.4当量）在CH 2 Cl 2中，87％; （d）NaOMe（10当量），CCl 4的CH 2 Cl 2溶液，32％，11b，10b，77％，11c，10c，93％粗品，11e，10e; （e）（i）NaOEt（20当量）在EtOH和苯中回流，71％，3从11c，（ii）p-TsOH（1当量），MeOH在CH 2 Cl 2中，60％，2从11e。

在各种条件下10d试图进行的Ramberg-Backlund反应没有产生可识别的产物，但产生复杂的混合物，这表明需要保护羟基。如果它们在氧化和Ramberg-Backlund反应中存活，则认为硅基团可能是完美的保护基团。通过与TBDMS，Of反应，从7定量制备叔丁基二甲基甲硅烷基烯醇醚9b。 在Na₂CO₃存在下通过过苯二甲酸氧化9b产生叔丁基二甲基硅氧基酮10b，产率为73％。使用NaOMe（10当量）和CCl ₄的10b的Ramberg-Backlund反应提供所需的C40二砜11b，产率仅为32％。再一次，在碱性条件下硅保护基的脱保护导致重排产物的产率低。较大的三异丙基甲硅烷氧基酮10c的RambergBacklund反应，通过用TIPS，Of进行甲硅烷基化，从7开始以72％的收率制备，随后用对苯二甲酸氧化，在上述改进条件下进行良好的生成C40二砜11b收率77％。

表一  酮基三砜7与酮基二砜8的Ramberg-Backlund反应

通过将硅保护基团改变为THP并应用产生完全共轭多烯链的上述反应序列来完成虾青素（2）的合成。α-羟基酮10d与3,4-二氢-2H-吡喃反应，得到THP保护的C40三砜10e，产率87％。在使用NaOMe和CCl4的条件下10e的RambergBacklund反应产生THP保护的二砜11e，粗产率为93％。THP保护基团在11e的脱氢磺化反应中存活，并且在THP组脱保护后最终以60％的产率获得虾青素（2）。

总之，我们通过稳定的C40三砜化合物6的氧化，开发了几种酮 - 类胡萝卜素，角黄素（1），虾青素（2）和萘（3）的实用且有效的合成方法。总之，我们通过稳定的C40三砜化合物6的氧化，开发了几种酮 - 类胡萝卜素，角黄素（1），虾青素（2）和萘（3）的实用且有效的合成方法。

实验部分

偶联反应。 双（5-苯磺酰基-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）-2,6,8-壬三烯基）砜（6）。在-20℃下向搅拌的C15烯丙基砜4（5.0g，14.51mmol）的DMF（30mL）溶液中加入t-BuOK（1.95g，17.42mmol）。将得到的暗红色溶液在该温度下搅拌30分钟，并加入C10双氯烯丙基砜5（1.97g，7.26mmol）的DMF（5mL）溶液。将混合物在-20℃下搅拌2小时，然后在室温下再搅拌2小时。 加入1M HCl（30mL）后沉淀出固体。过滤该固体，用1M HCl和H 2 O冲洗，并通过空气干燥。 将粗产物从MeOH中重结晶，得到6（5.45g，6.15mmol），85％收率，为白色固体。

烯丙基氧化（第一次氧化）。双（5-苯磺酰基-3,7-二甲基-9-（3-氧代-2,6,6-三甲基-1-环己烯基）-2,6,8-壬三烯基）砜（7）。向搅拌的C40三砜化合物6（7.10g，8.00mmol）的CHCl 3（60mL）溶液中加入NaIO 4（5.10g，24.0mmol）的H 2 O（60mL）溶液和I 2（0.05g，0.40mmol）。将混合物在室温下搅拌40小时，分离有机层。用CHCl3萃取水层。 将合并的有机相用1M HCl溶液洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并减压浓缩。通过从MeOH中重结晶纯化粗产物，得到7（6.1g，6.6mmol），82％收率，为白色固体。

α-羟基化（二次氧化）的一般程序。双（5-苯磺酰基-3,7-二甲基-9-（4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-氧代-2,6,6-三甲基-1-环己烯基）-2,6,8-壬三烯基）砜（10b）。向搅拌的酮基砜7（2.00g，2.19mmol）的CH 2 Cl 2（25mL）溶液中加入Et3N（1.50mL，10.95mmol）和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯（1.10mL，4.82mmol）。将混合物在室温下搅拌1.5小时，并加入饱和NaHCO 3水溶液。 将反应混合物用CH 2 Cl 2萃取，经K 2 CO 3干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到甲硅烷基烯醇醚9b（3.02g），为白色固体。

将尿素-H 2 O 2（UHP，2.06g，21.90mmol）和邻苯二甲酸酐（1.62g，10.95mmol）在CH 3 CN（25mL）中的混合物在室温下搅拌2小时，得到澄清溶液。向上述溶液中加入Na₂CO₃（2.32g，21.90mmol）和9b（3.02g）的CH₂Cl₂（25mL）溶液。将所得混合物在室温下搅拌7小时，用CHCl₃稀释，过滤除去未溶解的白色固体。将滤液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用无水K₂CO₃干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物10b（1.89g，1.61mmol），收率73％，其由~1：1非对映异构体组成，可能在 含有醚基的碳。该产物在硅胶色谱条件下不稳定，未经进一步纯化。

Ramberg-Backlund反应的一般程序。1,18-双（3-氧代-2,6,6-三甲基-1-环己烯基）-5,14-二苯磺酰基-3,7,12,16四甲基-1,3,7,9,11,15 ，17-eicosaheptaene（8）。向搅拌的C40酮基砜化合物7（350mg，0.38mmol）的CH₂Cl₂（10mL）溶液中加入CCl₄（5mL）和NaOCH₃（0.17g，3.14mmol）。将混合物在室温下搅拌4.5小时，并向混合物中加入H 2 O（5mL）。将反应混合物用CH₂Cl₂萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H 2 O洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到8（236mg，0.28mmol），73％收率。

脱氢磺化的一般程序。角黄素（1）。将Na（640mg，27.7mmol）加入到99.9％EtOH（30mL）中，并将混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温。向该碱溶液中加入C40酮-二砜8（1.18g，1.39mmol）的苯（10mL）溶液。将混合物加热至回流12小时并冷却至室温。减压除去大部分溶剂，小心地加入H₂O（20mL）。将反应混合物用CHCl 3萃取，用1M HCl溶液和H₂O洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。由于通过硅胶的大量提取，通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，仅提供40％的角黄素（314mg，0.55mmol）。通过1H NMR分析粗产物的等分试样与已知量的苯乙醇计算的实际产率为86％。

原文标题：《EfficientSyntheses of the Keto-carotenoids Canthaxanthin, Astaxanthin, and Astacene》

原文出处：JOC Nov. 449-728,2005

涉及色素类产品的合成