手性杂环胺是许多生物活性天然产物和药物相关化合物中非常常见的结构单元。2012年FDA批准的超过50％的独特小分子药物含有氮杂环。六元杂环胺，尤其是哌啶和哌嗪，占杂环胺药物的四分之一以上。但有机分子中季铵中心的构建仍然是合成化学所面临的最大挑战之一，这使得具有手性季碳中心的杂环胺中通常更难合成。即使在今天，制药公司很大程度上需要依靠化学拆分来分离对映异构体。由于对映选择性合成可以避免不需要的对映体的浪费，因此更经济、更环保，也往往是合成化学家更希望实现的。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，加州大学洛杉矶分校Ohyun Kwon教授等人通过Staudinger-aza-Wittig反应实现了酮的第一个室温催化不对称去对称化，为具有四元中心的手性氮杂环合成提供了高效的合成方法。反应允许在克级规模下合成药物分子的潜在前体。该方法温和的反应条件和广泛的底物范围预计可以加速具有重要生物学意义的手性杂环胺的合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b04803）。

2006年，Marsden及其同事报道了第一个对映选择性Staudinger-aza-Wittig反应，使用化学计量的手性氧杂磷杂环戊烷或重氮杂磷杂环戊烷通过去对称化形成哌啶。Werner小组报道了微波或常规加热条件下催化不对称Wittig反应的第一个例子。作者考虑到催化对映选择性Staudinger-aza-Wittig反应的理想情况是在室温下进行反应，其关键是确定一种手性膦——不仅可以诱导高对映选择性，还可以形成很容易被硅烷还原的氧化物。

作者尝试了衍生自L-羟基脯氨酸（Hyp）的市售手性膦“HypPhos” ，发现室温下1a可以79％ ee转化为2a。进一步的条件筛选确证了酸性添加剂2-硝基苯甲酸可以加速Staudinger-aza-Wittig反应，通过在体系添加分子筛作为水清除剂，反应可以99％的产率和90％ ee得到目标产物。为了探索对映选择性的起源，作者计算了3的aza-Wittig反应的自由能曲线。计算结果表明该反应对映选择性由手性膦诱导，并进一步被酸增强。除了对aza-Wittig反应速率的加速影响之外，酸还可能加速氧化膦还原成催化活性的膦，从而增加催化转化率。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者考察了催化不对称Staudinger-aza-Wittig反应的范围（Scheme 2）。当使用2.5 g原料1a反应时，产物2a的产率可以高达97％，ee为89.4％。将苯环转换为萘单元对反应性几乎没有影响。供电子基二甲氧基团需要略微升高的反应温度（35 ℃），但是会降低产物的对映选择性。吸电子的二氯基团能够加速反应。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

鉴于茚满哌啶衍生物的高生物活性，作者对产物2a进行衍生化反应，制备了几个对药物发现潜在有用的化合物（Scheme 3）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：加州大学洛杉矶分校Ohyun Kwon教授等人提出了利用手性膦和Brønst酸结合，在室温下催化对映选择性Staudinger-aza-Wittig反应制备手性杂环胺的方法，为采用标准化学计量的膦介导的反应并使其具有催化和对映选择性提供了战略蓝图。

（文章来源：www.chembeango.com）