Isomigrastatin的全合成

Danishefsky

IJ Krauss，M。Mandal，SJ Danishefsky，Angew。化学。诠释。埃德。 2007年，46，5576-5579。

DOI： 10.1002 / anie.200701837

是的，它是另一个大环内酯，但这个有点特别，而且看不到一个醛醇！Danishevsky和他的团队已经 与Migrastatins合作了一段时间，并且已经 制作了几种类似物，促进了令人印象深刻的细胞迁移抑制活性。然而，一种异构体，即最初名为Isomigrastatin的异构体也已被分离出来，Danishefsky很快就开始工作了。

我想，其中一个关键反应是非对映选择性Diels-Alder反应并不令人惊讶，甚至不太令人惊讶的是它与他的二烯衍生物有关，但我真的很喜欢亲二烯体的合成，这来自以前的一些工作。它基于受保护的酒石酸，用乙烯基格氏试剂还原和烷基化。然后将醇甲基化并除去丙酮化合物，使二醇裂解成所需的醛。太好了！

异 - Diels Alder在路易斯酸催化作用下表现良好，除去TMS基团得到所需的吡喃酮。然后将其还原并用酸处理以实现 Ferrier重排。然后用 mCPBA将烯烃环氧化。推测该环氧乳醇适用于 Wittig反应 ; 然而，这是一项艰巨的任务，他们必须对开链醛类似物进行烯化（需要还原 - 保护 - 氧化）。

然后他们开始对不饱和环氧化物进行共轭加成; 詹姆斯马歇尔的工作 表明，这种反应的立体控制将取决于对环氧化物的抗攻击 。然而，在本文中，Danishefsky从C-15硅烷醇中找到了控制权。

因此，C-15酮与CBS催化剂的分散选择性还原 得到它们的控制元素，并且加入甲基铜酸酯的产率很高（~13：1 dr）。

从这一点开始完成合成需要酯化以提供内酯单元和 RCM。然而，大环中的最终烯烃仍然不存在，并且通过设计。天然产物的主要分解产物通过使其膨胀和/或异构化E-烯烃中的一种来除去环上的应变。因此，通过将这种应变构建步骤保持持久，他们希望保持完整。然而，在我看来，这是一个计算的风险 - 他们知道目标是不稳定的，这种不饱和酯基序易于异构化。他们可以把它放进去吗？

最终，他们决定使用硒化物消除来解决问题 - 并且最终片段中已经存在了庚基硒基。氧化然后导致消除 - 并且（无疑有些缓解）目标的高产率。有趣的是，他们注意到用异构化条件处理靶标显示完全转化为Z-异构体，这说明了这些反应途径。