N-（叔丁基亚磺酰基）亚胺的不对称转移氢化合成高对映体富集的胺

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讨论附录：N-（叔丁基亚磺酰基）亚胺的不对称转移氢化合成高对映体富集的胺

Miguel Yus ^{* 1}

原文：组织。合成器。 2013，90，338

讨论

据信超过75％的所有药物和候选药物都含有胺官能团。²在许多情况下，特别是天然产物，胺化化合物具有至少一个立体中心，因此对映选择性地提供手性胺的不对称方法具有很大的合成重要性。对于手性α-取代的胺，最有用的方法包括还原手性酮亚胺或将有机金属试剂加入到手性醛亚胺中。³在不同的可能的起始亚胺中，具有与氮原子连接的亚磺酰基部分的那些具有特别的意义，因为该基团起两个重要作用：（a）在与亲核试剂的反应中活化C = N基团，和（b）引入不对称信息，可以执行不对称反应。手性亚磺酰亚胺的两个家族已在文献中报道，含有一个p -甲苯基团⁴，另一个是叔丁基组⁵连接到亚磺酰基结构部分，后者是更高效的非对映选择性有关。⁶使用硼烷^3c^，⁷进行了亚磺酰基酮亚胺的不对称还原^，^8个钠或锂硼氢化物，³^，⁷^，⁹或Ni乙酰醋酸盐的存在下二乙基锌。¹⁰几年前¹¹我们发现，转移氢化¹²^，¹³是一个非常有用的还原协议，因为，一方面，它避免了使用危险的分子氢和，在另一方面，它使用一种廉价的和易于处理氢源如异丙醇或甲酸衍生物。¹⁴

通过在路易斯酸存在下将相应的羰基化合物与对映体纯的市售叔丁基亚磺酰胺混合，可以容易地制备起始对映体纯的N-叔丁基亚磺酰亚胺¹⁵，四乙氧基钛是最常用的，在热¹⁶或微波^17下。激活。涉及环氧化物¹⁸或烯丙基醇和芳基碘化物^19的其他方法是互补的，但不是一般的。 钌催化的N-叔丁基亚磺酰亚胺^12的转移氢化

由于α-氨基醇的通用性作为配体用于转移氢化成酮，不对称催化²⁰ 和筛选的不同化合物后，¹¹相应的茚满醇衍生物被发现是最有效的。^比较组合示于方案1中，其中使用[RuCl ₂（对 -甲基）] ₂作为催化剂提供了预期的N-亚磺酰胺胺，其用盐酸在甲醇中原位脱保护，得到相应的手性伯胺。对映选择性高达> 99％ee（图1）。¹¹^，²²

方案1.通过N-叔丁基亚磺酰亚胺的转移氢化制备对映体富集的伯胺

图1.根据方案1制备的富含对映体的伯胺

使用起始亚胺和具有相反构型的氨基醇，两个代表性ENT制备-胺（图2）。²²

图2. ENT -Primary胺制备的

方案1中所示方法的一个有趣的简化是使用非手性氨基醇作为相同钌催化剂的配体。在筛选几种市售化合物后，确定2-氨基-1,1-二甲基乙醇在所得胺的产率和对映选择性方面是最有效的（方案2）。²³

方案2.使用非手性氨基醇制备对映体富集的伯胺

从方案2中描述的反应可以看出，所提到的改进为脂族胺提供了优异的对映选择性（图3）²⁴，与方案1中所示的方法相当。基于实验结果和DFT计算的机理提议表明反应途径涉及两个过渡态和三个中间体，反应是逐步过程而不是协同过程。²⁴

图3.根据方案2制备的富含对映体的伯胺

当使用具有相反构型的起始材料时，分离出相应的对映体伯胺（图4）。

图4.对映体伯胺从ENT -imines

方案2中描述的程序的进一步改进是使用微波（40W）代替加热：产率和对映选择性与图3和4中给出的类似，但反应时间显着减少（从1-4小时到不到30分钟）。²⁵
不对称转移氢化成N - 叔丁基亚磺酰亚胺的合成应用

当起始亚胺在ω-位置之一带有酯基时，不对称转移氢化得到手性氨基酯，其在脱保护后自发环化以提供对映体富集的取代内酰胺。^26个起始对映体纯的亚氨基酯是从下列文献方法相应的酮酯来制备¹⁶^，¹⁷在59-85％的产率。在进行转移氢化后，用盐酸在甲醇中脱保护，直接得到预期的对映体富集的内酰胺（方案3）：在这种情况下，制备两系列对映体（图5）。²⁶

方案3.由亚氨基酯制备对映体富集的内酰胺

图5.制备的富含对映体的内酰胺

使用ω-氯亚胺可以制备含N-亚磺酰基氮的饱和杂环化合物。²⁷在这种情况下，这是不可能的，其中n = 1制备相应的亚胺，因为β发生β-消除在用于亚胺的合成在反应条件下的起始氯亚胺。对于n = 0且对于n = 2-4预期氯亚胺中分离¹⁶^，¹⁷收益率介于64％至92％之间。该方法第二步的反应条件（环化）取决于所形成的环的大小：而对于氮丙啶和吡咯烷，碱性反应介质足以引起环化（方案4和图6），对于6-和为了促进所需的环化，需要用KHMDS进行额外的7-元杂环处理（方案5）。在后一种情况下，环化反应失败，这使得必须从相应的溴衍生物开始以获得预期的氮杂环庚烷。在所有情况下，分离出相应的N-亚磺酰化产物（用NH ₄进行水解Cl代替HCl）以促进其分离和纯化。脱硫基化可以用HCl的甲醇溶液容易地进行，得到预期的游离胺：图7显示了对映体吡咯烷的两个实例。