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制备富含对映体的高烯丙基伯胺
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讨论
制备胺的最有效方法之一是向亚胺中加入有机金属试剂。2从合成的角度来看，由于引入的碳 - 碳双键可能转化为其他官能团，相应的烯丙基化作用特别令人感兴趣。3不对称版本这个过程，无论是在对映4或非对映选择性5催化方式，允许手性高烯丙基胺，有用的原料在合成有机化学中的制备。6在不同的可能性中，一种激活亚胺中C = N键并同时在起始材料中引入不对称信息的方法是使用N - 亚磺酰亚胺（主要是醛亚胺）在与烯丙基有机金属化合物反应中作为亲电子试剂。7个作为活化亚胺，ñ - 叔丁基亚衍生物8已被广泛使用，并且作为金属组分，烯丙基，9 allylzinc 10和allylindium 11个试剂成功地采用。几年前，我们发现以非对映选择性方式烯丙基化N-叔丁基亚磺酰基醛亚胺的简便方法是在60℃下在THF中使用烯丙基溴和铟金属。12该方法与在酸性条件下易于脱保护亚磺酰基部分的组合代表了制备富含对映异构体的高烯丙基伯胺的有用方法：方案1显示了该方法的一个实例。转变状态我可以解释获得的立体化学结果。该程序进一步扩展到具有类似结果的酮亚胺。13
方案1.首先促进N-叔丁基亚磺酰亚胺的烯丙基化
制备起始对映体纯的N-叔丁基亚磺酰亚胺的最常用方法是在热14或微波15活化下，相应的羰基化合物与对映体纯的市售叔丁基亚磺酰胺和四乙氧基钛直接反应。从环氧化物16或烯丙基醇和芳基碘化物17开始的其他方法是互补的，但不是那么通用。促进N-叔丁基亚磺酰亚胺的烯丙基化18
方案1中所示的方法已得到进一步改进，无需分离起始亚胺。因此，在四乙氧基钛和铟粉末存在下使醛和手性亚磺酰胺反应1小时后，加入烯丙基溴并将混合物在60℃下加热。在该单罐方法如方案2所示，获得的预期的保护homoallylamine 19反应而一般关于起始醛和已被应用到具有良好产率（82-89％）和非对映选择性高烯丙基等溴化物（90 ：10-> 99：1）。值得注意的是，在异戊烯基溴20的情况下，仅观察到γ-攻击。
方案2.一步法将原位生成的亚磺酰亚胺烯丙基化
方案1中描述的反应的另一种形式是在含水条件下进行的。图11b在方案3中显示了使用饱和溴化钠溶液在室温下烯丙基化相同亚胺的实例。
方案3.在水性条件下促进的手性N-叔丁基亚磺酰亚胺的烯丙基化
当将方案2中描述的一锅法用于戊二烯基溴时，还观察到γ-攻击，如方案4中所示，对于相同的亚胺，以低产率得到相应的戊二烯基产物。21
方案4.一锅法原位生成的N-叔丁基亚磺酰亚胺的In促进戊二烯化
此外，烯丙基溴化物组分可带有酯基，并且反应以与烯丙基溴相同的方式起作用，得到多官能化胺，如方案5中所示，用于在THF 22中或在水性条件下反应。23
方案5. N-叔丁基亚磺酰基醛亚胺与2-（溴乙基）丙烯酸乙酯的促进烯丙基化反应
最后，针对手性N-叔丁基亚磺酰亚胺的In促进的烯丙基化所描述的相同方案已经成功地应用于炔丙基溴以进入非对映异构体和区域选择性地进入同炔丙基胺。24
手性N-亚磺酰基高烯丙基胺的合成应用25
手性N-亚磺酰基高烯丙基胺的合成应用25
一旦制备手性N-叔丁基亚磺酰基高烯丙基胺，它们用间氯过苯甲酸（MCPBA）氧化得到相应的磺酰基环氧化物作为ca. 形成的新立体中心的1：1非对映异构体混合物。将雅可布动力学分辨率26应用于环氧化物的混合物得到大约 1 。1：1对映体纯的二醇和环氧化物的混合物，其可通过柱色谱法容易地分离。通过标准方法可以很容易地将二醇转化为环氧化物：（1）保护末端醇作为其新戊酸酯，（2）仲醇的甲磺酰化，和（3）伯醇的脱保护和碱性环氧化条件。在第二种情况下（涉及碘醇中间体），通过用碳酸钾和碘化钾处理，将对映体纯的环氧化物转化为氮杂环丁烷或吡咯烷（方案6）。27
方案6. 通过串联环氧化/动力学拆分/环化从N-叔丁基亚磺酰亚胺制备手性氮杂环丁烷和吡咯烷
衍生自α-酮醛28a或α-酮酯28b的 N-叔丁基亚磺酰亚胺已经在铟粉末存在下烯丙基化，以非对映选择性方式得到相应的烯丙基化产物。在第一种情况下，使用过量的烯丙基组分导致二烯丙基化，得到二烯， 通过闭环复分解得到预期的手性N-保护的2-氨基环己醇，如方案7中所示。
方案 7.α- 酮基N-叔丁基亚磺酰亚胺的二烯丙基化和闭环复分解
当衍生自邻 -溴羰基化合物的N-叔丁基亚磺酰亚胺在In存在下烯丙基化时，获得具有高产率和立体选择性的受保护的胺。将这些化合物进行Heck型反应，得到手性外 - 甲基茚基胺。一个例子是在方案8中示出29
方案8. 邻 -溴代亚磺酰亚胺的串联烯丙基化/ Heck型反应
从合成的观点来看，烯丙基化N-叔丁基亚磺酰亚胺的最重要应用是生物碱的制备。25方案9示出了一个简单的访问哌啶衍生的天然产物：起始高烯丙基胺用甲基乙烯基酮处理过的在催化剂的存在C2，得到烯酮，即（1）之后氢化，（2）去保护，（3）还原遭受环化以提供火蚁的天然毒液生物碱，作为其盐酸盐分离。三十
方案9.手性顺式 -2,6-二取代哌啶的制备
仅改变方案9中的还原步骤制备相应的反式 -2,6-二取代的哌啶。方案10中描述的一个实例是合成（+） - 螺杆菌，一种也从火蚁中分离的生物碱：分离四氢吡啶后在低温下用AlMe 3 / LiAlH 4非对映选择性地还原中间体，得到所述的生物碱。31
方案10.（+） - 螺旋藻的合成
可以进一步阐述以制备天然生物碱的一种有趣的化合物是手性2-烯丙基哌啶。为此目的，将δ-溴戊醛烯丙基化并原位环化，得到预期的N-叔丁基亚磺酰基2-烯丙基哌啶，其易于脱保护，得到相应的胺盐酸盐（方案11）。32
方案11.手性2-烯丙基哌啶的制备
制备的手性2-烯丙基哌啶的简单氢化（H 2，Pd / C 催化剂，MeOH）得到（+） - 乙醇（78％），从毒麻铁中提取的主要生物碱。将相同的起始原料转化为相应的N-丙烯酰基衍生物，然后在催化剂C2存在下进行闭环复分解。因此，分离出双环化合物，其易于转化为其甲基化衍生物，（ - ） - 前体C，32的前体，如先前报道的33（方案12）。
方案12.（ - ） - cermicine C的前体的制备
方案13中所示的（ - ） - pelletierine的直接合成从相同的材料开始：在氮原子上引入Boc保护后，Wacker型氧化然后脱保护得到预期的生物碱。32在另一方面，（- [R ）- ñ -Boc-石榴皮已被用于直接制备的（+） - allosedrine 34和它的（小号） -对映体为（ - ） - lausibine II。35
方案13.（ - ） - pelletierine的合成
对映体纯的2-烯丙基-N-叔丁基亚磺酰基哌啶的另一种合成应用是如方案14中所述制备四甲基色氨酸T3。在将保护基团改变为Cbz后，碳 - 碳双键的氧化裂解得到预期的醛。将其转化为其N-叔丁基亚磺酰亚胺并原位烯丙基化（迭代过程），得到相应的受保护的高烯丙基胺。其串联脱保护/氢化和用γ-溴丁烷醛原位处理得到四甲基亮氨酸T3作为单一异构体（方案14）。36
方案14. tetraponerine T3的全合成
通过在方案14中与醛反应中改变叔丁基亚磺酰胺的立体化学，得到相应的5-差向异构体（四萜烯T4）。36按照类似的合成策略，已经合成并研究了四烯嘌呤家族的其他成员（T1，T2，T5-T8），分泌针对敌人的假拟青霉蚂蚁（Tetraponera属）的成分，并研究它们的抗增殖活性。37
（ - ） - Aphanorphine，从淡水 蓝绿藻Aphanizomenon flos-aquae中分离出来，含有一种类似于苯并吗啡镇痛药的3-苯并氮杂卓支架。天然生物碱的全合成始于N-叔丁基衍生自4-甲氧基苯乙醛的丁基亚磺酰亚胺，其在标准条件下与甲代烯丙基溴反应。其氧化得到预期的环氧化物 - 同时将亚磺酰胺氧化成磺酰胺 - 在KI存在下进行开环，得到相应的叔醇，为非对映异构体的1：1混合物。在不同反应条件下该醇的所需环化失败，因此必须将氮气保护改为相应的苯甲酰基衍生物。用AlCl 3处理该化合物，得到Friedel-Crafts反应，得到相应的三环; 进一步脱保护，在氮原子处进行甲基化并在氧原子上进行最终的去甲基化，得到预期的天然产物（方案15）。38
方案15.（ - ） - 阿扑吗啡的全合成
铟促进的相应醛的非对映选择性烯丙基化允许制备高烯丙基胺，它是（ - ） - 泰洛平的原料，由于其具有抗哮喘，抗病毒和抗炎特性而用于传统医学中。在硼氢化和氧化后，获得预期的伯醇，其经历分子内Mitsunobu反应，得到N-叔丁基亚磺酰基吡咯烷，其在脱保护和用甲醛处理后产生天然生物碱（方案16）。39
方案16.（ - ） - tylophorine的全合成
在方案17中描述的反应之后，使用方案16中所示的相同起始材料合成7-甲氧基哌啶脲。在将保护基团交换为Boc后，在Rh催化剂存在下用福尔马林处理得到六元在氢化和甲酰化后得到预期的生物碱衍生物。40
方案17.7-甲氧基哌脲的全合成
来自我们研究小组的其他合成方法，从手性N-叔丁基亚磺酰亚胺开始，包括氢转移，41烯丙基胺氧化，42加入有机镁，43有机锂化合物44或烯醇化物，45和与硝基化合物46的反应已被用于制备一系列手性对映体富含氮的天然和非天然化合物，包括几种杂环化合物。
总之，通过在温和的反应条件下将N-叔丁基亚磺酰亚胺与铟金属烯丙基化，可以容易地用非对映体控制制备手性N-叔丁基亚磺酰基高烯丙基胺。这些化合物是制备手性天然或非天然含氮化合物，特别是生物活性生物碱的有用原料。值得注意的是，两种对映体起始亚胺均可从市售化合物容易地获得。另外，所得产物的最终脱硫基化反应易于用盐酸在有机溶剂中进行。最后，手性助剂可以循环使用，并按照报道的程序重复使用。47
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