Tubolansin A的Nicolaou / Li合成

复杂的吲哚二萜生物碱，分离自曲霉属。从Eupenicillium javanicum，展示了广泛的生理活动。斯克里普斯/拉霍亚和Ang李，现在有机化学研究所上海，设想KC NICOLAOU（J。化学会志。 2012，134，8078 DOI：10.1021 / ja302765m）对这些组件中的不同策略生物碱，能够合成Anomine（未示出）和Tubingensin A（3）。两种生物碱的碳环骨架组装的关键步骤是1至2的自由基环化，建立了两个烷基化季铵中心的第二个。3。

制备1的起点是商业的pulegone（4）。甲基化，随后是酸介导的逆羟醛缩合，得到对映体纯的2,3-二甲基环己酮5。为了使产量最大化，随后的Robinson环化分三步进行，形成甲硅烷基烯醇醚，烯醇醚与甲基乙烯基酮6缩合 ，碱介导的环化和1,5-二酮脱水得到7。通过暴露于衍生自7的甲基二烯醇醚的Oxone引入仲羟基。来自Ueno-Stork基团的非对映异构体的环化1通过暴露于酸使其平衡至更稳定的2。

作者利用2的区域选择性烯醇化，制备甲硅烷基烯醇醚，然后可以与甲醛缩合得到10。该羟基酮经过四步进行至11步，从甲硅烷基化开始并通过Wittig缩合，脱甲硅烷基化和氧化进行。将格氏试剂12添加到醛11中，得到仲醇，其易于脱水成二烯13。二烯抵抗热环化，但在室温下暴露于CuOTf时，它被平稳地环化并氧化成14。

侧链的详细描述已经在Anominine合成中得到了解决。来自14的游离内酯抵抗了许多亲核试剂，但乙烯基溴化镁确实添加了。所得二醇的双乙酰化，然后Pd介导的电离和烯丙基乙酸酯的还原，以及还原性除去残留的乙酸酯，得到末端烯烃15。用异丁烯进行复分解得到16，将其去保护，得到Tubingensin A（3）。

该合成中的关键早期中间体是1,5-二酮，其被环化为7。这是一个很好的机会，例如以下印第安纳大学的西拉斯P.库克的协议（J.化学会志。2012，134，13577. DOI：10.1021 / ja3061479），即7可以通过对映选择性的直接缀合物来制备添加/修饰罗宾逊环，来自2-甲基环己烯酮。