▲第一作者：郭联东；通讯作者：徐晶
论文DOI ：10.1021/jacs.9b07558
本文基于我们课题组对虎皮楠生物碱 Dapholdhamine B 的首次不对称全合成 （J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11713） 中发现的一个有趣的副反应，设计了以自由基串联反应为关键策略的合成路线，完成了复杂虎皮楠生物碱 (−)-Caldaphnidine O 的首次不对称全合成工作。虎皮楠生物碱的结构复杂新颖且具有多样性，深受众多有机合成化学家的青睐。自 Heathcock 教授的若干经典仿生合成后，近年来 Carreira、李昂、Smith、Fukuyama、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱发洋、徐晶、高栓虎、Sarpong 等国内外科研小组先后完成了超过十五个虎皮楠生物碱分子的全合成工作。关于 Bukittinggine 这一类型虎皮楠生物碱的全合成，目前仅有 Heathcock 教授在 1992 年利用仿生合成策略完成了 Bukittinggine 的外消旋合成。我们利用一个高效的串联自由基环化反应，从四环中间体仅用一步反应即得到了 Bukittinggine 这一类型虎皮楠生物碱的完整骨架结构，并由此首次完成了 Caldaphnidine O 的首次对映选择性全合成。我们当初在虎皮楠生物碱 Dapholdhamine B 的合成中发现黄原酸酯 1 在三丁基锡氢/偶氮二异丁腈条件下进行Barton-McCombie反应时没有检测到预期目标产物 3。通过质谱及核磁对这一反应的粗产物进行分析，发现氮上的对甲苯磺酰基被脱除了，分子量比化合物 5 少 2，核磁氢谱（7.8 ppm）及碳谱（164 ppm）显示了亚胺的特征峰，我们推测反应可能生成了化合物 4。为了进一步验证我们的猜测，我们采用三乙酰氧基硼氢化钠与反应粗产物作用，反应生成了仲胺 5。结合 Curran 小组的工作（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16610），我们推测反应经历了 Barton-McCombie 脱氧/1,5-氢迁移/alpha 磺酰胺自由基的 beta 消除，从而形成亚胺 4（图1）。 基于黄原酸酯 1 能高产率的转化为仲胺 5，我们认为反应经历 1,5-氢迁移形成alpha-胺基自由基是十分高效的。如果类似结构化合物的氮上没有磺酰基（底物是叔胺），那么就有可能形成相应的alpha-胺基自由基，这就为相应的碳碳键的形成提供了机会。同时，我们通过文献调研发现，在虎皮楠生物碱中 C-7 位为仲碳的分子非常多，其中C-7 与 C-10 相连的分子就超过数十个（图2）。因此，我们以此类分子为目标，设计了以一个自由基串联反应为核心的合成策略。 ▲图2. 部分 C-7 与 C-10 相连的虎皮楠分子
结合课题组的前期工作，我们以 Caldaphnidine O 为目标分子进行了如下逆合成分析（图3）。我们希望由烯炔化合物6通过自由基串联反应（C18-C2自由基环化/ C3-C7间的 1,5-氢迁移/C7-C10 自由基环化）构筑 Caldaphnidine O 分子的全部碳骨架；而烯炔化合物 6 可以由碘代物 7 通过 Kagan−Molander 偶联反应及叔醇的消除等反应制备；三环化合物 7 可以由已知化合物 8 通过分子内氮杂 Michael 加成反应及扩环反应来制备。 ▲图3. Caldaphnidine O 的逆合成分析
（3）(−)-Caldaphnidine O 的不对称全合成如图4所示，化合物 8 在 KHMDS/PhNTf2 发生串联氮杂 Michael 加成/氧三氟甲磺酰化反应，接着在一锅中完成 alpha 羟基化反应生成化合物 9。烯基磺酸酯 9 在钯催化下还原生成化合物 10，alpha-羟基酮 10 经有机铈试剂加成、邻二醇裂解、醛的选择性还原等三步反应得到化合物 11。伯醇 11 经羟基的碘代、分子内烷基化形成七元环、末端烯烃的选择性硼氢化碘代等三步反应得到碘代物 12。碘代物 12 再经二价钐/三价铁促进的Kagan−Molander偶联反应、羟基的消除等两步反应得到化合物 13。磺酰胺 13 在钠-萘作用下发生氮上磺酰基及氧上苄基的脱除，接着再发生氮上的炔丙基化反应生成自由基串联反应前体 6。烯炔化物 6 在 nBu3SnH/AIBN 条件下发生预期的自由基串联反应，一步反应即形成了 2 根碳碳键及 4 个手性中心，高效地得到了六环化合物 14。伯醇 14 经 Swern 氧化、HWE 反应延碳、烯烃的氢化等三步反应得到虎皮楠生物碱 Caldaphnidine O，合成产物与分离的天然产物的核磁数据（氢谱、碳谱）吻合，旋光数据也接近。至此，我们成功完成了虎皮楠生物碱 (−)-Caldaphnidine O 的首次不对称全合成。▲图4. (−)-Caldaphnidine O的不对称全合成
我们通过分析合成过程中发现的副产物（亚胺 4）并深入理解其形成的反应机理，进而设计了一条针对虎皮楠生物碱 Caldaphnidine O 的高效合成路线。该类自由基环化/1,5-氢迁移/自由基环化串联反应策略有望用于其余虎皮楠生物碱及相关天然产物的全合成。徐晶课题组主要关注多环骨架的复杂天然产物全合成、天然产物与小分子药物化学研究等。课题组成立五年来已完成 Phaseic acid、Strychnofoline、Astellatol、Astellatene、Atropurpuran、Himalensine A、Dapholdhamine B、Caldaphnidine O 等多个复杂二萜、二倍半萜、吲哚生物碱和虎皮楠生物碱分子的全合成工作，发表高水平论文包括 Nature Rev. Chem. 一篇、 J. Am. Chem. Soc. 三篇、Angew. Chem. Int. Ed.两篇、Nat. Prod. Rep. 一篇。课题组目前有博士后 4 人，博士生 2 名，硕士生 4 名，研究助理 4 人。课题组软硬件设施齐全、学术气氛一流，常年诚招博士后、博硕士研究生、研究学者、科研助理和访问学者/学生。我们将为入选者提供有竞争力的薪资和福利待遇。我们非常欢迎对天然产物合成与药物研究有着高度热情的年轻科学家们加入我们的团队，为更美好的明天共同奋斗。有意者请将简历和研究总结发到xuj@sustech.edu.cn。感谢关注！
（文章来源：www.chembeango.com）
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