本文两作者均为第一作者。

本文首发于《电子知识产权》杂志2019年第3期

——由替格瑞洛专利无效案说起

摘要：尽管“三步法”是专利创造性评判通常采用的审查基准，但其针对化合物发明的具体适用仍然存在一些难题。替格瑞洛案二审判决虽提出了“骨架”结构这一概念，并将其应用于“三步法”中，但未能在“骨架”结构与化合物的功能和活性之间建立有效的关系。笔者拟从此案出发，就如何在化合物领域准确诠释“三步法”的应有之义做一探讨。

关键词：化合物、创造性、三步法

Abstract: Although the three-step approach is generally used for assessing inventive step of inventions, it is difficult to apply the approach to chemical compound inventions sometimes. Final judgment in the Ticagrelor case proposed to apply the concept of “skeleton” structure to the three-step approach in chemical compound inventions. However, the relationship between the “skeleton” structure and the function or activity of a compound is failed to be established. From this case, the authors try to discuss how to apply the three-step approach rightly and exactly in chemical compound inventions.

Keywords:  compound, inventive step, three-step approach

　　近期，替格瑞洛专利无效宣告案二审判决〔(2018）京行终6345号〕撤销了之前的一审判决〔(2018）京73行初753号〕和复审委第33591号审查决定，引起了业界广泛讨论[2.3.4.5]。据早前报道，深圳信立泰药业股份有限公司于此无效宣告请求提出前即向国家药监部门递交了仿制药替格瑞洛片的上市申请，并获得批准。

　　一方面，时值药品专利链接制度在中国落地的探索磨合期，导致药品相关专利权受到空前的关注，在此阶段出现的专利无效案或可为制度落地后的专利挑战策略提供借鉴；另一方面，判决涉及我国的“三步法”式专利创造性审查基准在药物化合物领域的具体适用，尽管因在《专利审查指南》中作为创造性审查基准提出使“三步法”成为目前应用最广泛的一种方法，但化合物发明的特殊性也会为该方法的具体适用提出一些难题，本文拟从此案视角做一探讨。

　　替格瑞洛案所涉独立权利要求保护的具体化合物及作为最接近现有技术的证据1公开的化合物结构分别如下：

　　涉案专利权利要求1与上述证据1实施例86在结构上相比，二者均具有占据化合物主要结构的3-环戊烷基-5-丙基硫基-7-(2-苯基)环丙基氨基三唑并[4,5-D]嘧啶；二者的区别在于：（1）右侧苯基上的取代基不同，涉案专利的苯基为3,4-二氟取代，而证据1的苯基为4-氯取代；(2)左侧环戊烷上的取代基不同，涉案专利为-OCH2CH2OH，而证据l为-C(O)NH2。从技术效果看，已有的记载仅笼统显示二者所属的通式化合物作为P2T受体拮抗剂均具有大于5.0的pIC50值。

　　此外，涉案专利和证据1的说明书中均记载了上述具体化合物所属的马库什通式化合物，且二通式化合物同样具有如上所述的相同的主要结构单元。但是，上文认定的区别技术特征（2）左侧环戊烷上的取代基及与之相关的通式绘制方式的具体细节却受到格外关注，成为影响判决结论的另一重要事实。在证据l实施例86中该取代基为酰氨基“-C(O)NH2”，该基团在通式结构上被表征为“-C(O)X”，而氨基是X基团定义范围内的具体取代基，即，证据1在通式绘制中，是将酰氨基“-C(O)NH2”的羰基直接绘制在通式上，而将氨基写入通式的取代基定义范围中；而在涉案专利的通式中，该环戊烷环上对应的相同取代位置被直接以“R”基团表示，即涉案专利取代基羟乙氧基“-OCH2CH2OH”是出现在R基团定义范围内的具体取代基。二者结构如下：

　　二审判决对于上述区别特征（1）的观点与无效决定和一审判决一致，均认为证据1的基团定义已有明确教导，属于所属领域的常规选择。

　　但是，对于区别特征（2），二审判决的观点是，证据1实施例86化合物应当在证据1整体技术方案中进行理解，其马库什通式中与环戊烷相连的羰基属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团，第33591号无效决定将本属于不可变的骨架部分的羰基纳入可变基团，违背了本领域技术人员的通常认知，属于事实认定错误。根据证据1的整体教导，本领域技术人员会认为证据1中包括羰基在内的骨架部分是产生药理活性的化学结构片段。一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现证据1所得到的技术效果。在此情况下，本领域技术人员根本没有动机去除证据1实施例86中的羰基并替换为其他基团，故将证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2替换为-OCH2CH2OH不属于本领技术人员的常规技术手段，并据此撤销了一审判决和无效决定。

　　判决行文的观点是被诉决定对区别特征（2）的“事实认定错误”，其论证的逻辑基于如下两点：（1）由于证据1中的酰氨基中的羰基片段是出现在其权利要求通式上，而非出现在通式的取代基定义中，故应认为该羰基部分构成化合物不可改变的“骨架”的一部分，并由此认定涉案专利化合物与现有技术之间的结构区别体现在采用了不同的化合物“骨架”结构；（2）以由（1）得出的争议专利与现有技术的区别已经涉及到化合物“骨架”结构不同的认定为基础，提出本领域技术人员没有动机对“骨架”结构进行改变或替换，从而，对一审判决和无效决定得出的争议专利不具备创造性的评判结论，未予支持。

　　该判决基于具体化合物之间的区别特征中的部分结构片段在其所属马库什通式中的绘制方式不同，而推演出未出现在取代基定义内的区别特征结构片段构成化合物的骨架，进而得出创造性的评判结论，这种判断方式为业内人士提供了一种新颖的思考角度。透过判决，如从专利代理的角度看，则或可发掘代理律师在诉讼阶段将此视角引入此案所展现的诉讼技巧和代理智慧；不过，从创造性评判标准研究角度入手，倘若认真审视本案那个撬动地球的支点，诚然可见上述观点与我国的“三步法”式创造性评判基准及与业内对化合物发明的成熟认识之间尚存在一些值得商榷的问题，如不妥善解决或将影响后续类案的审查，抑或为业内此类无效宣告请求的提出带来困惑。

　　可以看出，上述判决对于所提出的化合物的“骨架”结构一词是赋予特定的含义的，看似一个事实认定问题，但其认定结论却直指化合物创造性的评判结论。那么，如欲对化合物的创造性结论产生如此影响，到底什么样的结构单元才应被作为化合物的“骨架”结构看待？本案证据1通式中的羰基能否被认定为“骨架”结构？“骨架”结构相同或不同与《专利审查指南》针对化学领域规定的“结构上与已知化合物接近”之间又是什么关系？被确定为“骨架”结构对于“三步法”在化合物创造性评判中的运用，尤其是技术启示的判断应当起到什么样的作用？

　　“方法论的首先任务是使各个思维步骤具有可理解性和可控制性”[6] 。正如王泽鉴所言，作为一个法律人，应当始终有清晰明确的概念、严谨的体系结构、法律功能的准确认识[7] 。毋庸置疑，法律思维的规范性决定了这种思维首当其冲应当是一种概念思维，任何概念欲影响法律适用的结论，其首要条件在于这个概念的内涵和外延均必须清晰明确。

　　对“骨架”这一概念及其在创造性评判中的作用形成清晰一致的认识，才能构成了专利行政机关、相关法院及从业者、特别是药物领域创新主体之间共同对话的基础，也是在面对争议时公众对判决可预期性的保证。因此，衡量“骨架”论一说的提出价值，也似可以首先分析一下，上述判决的评判逻辑能否笃定地对上述问题给出令人信服的答案，而问题们的提出背景就已决定了，此类探讨还是难免要回到化合物创造性评判中如何结合化学领域的技术特点适用“三步法”的桌面上来。

　　根据专利审查指南的规定，判断创造性通常可按照以下三个步骤进行：（1）确定最接近的现有技术，（2）确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题，（3）判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。

　　采用三步法判断创造性的过程就是所属领域技术人员重塑发明的过程。第一步选择恰当的现有技术作为与发明进行比较的基础，并为重塑发明确定了合理的起点；第二步以发明和现有技术的客观事实为基础，确定发明针对现有技术的改进所在及其对现有技术做出的贡献；第三步衡量发明的技术贡献大小，确定是否应当给予专利保护。其中，第二步确定的发明实际解决的技术问题，既是对发明和现有技术客观事实的对比分析和归纳总结，同时也为第三步技术启示的寻找提供目标方向，具有承上启下的作用，因此，采用三步法评判创造性的核心要义在于以技术问题为导向[8] 。药物化学作为最典型的实验科学的代表，技术效果在实际解决的技术问题的认定中具有举足轻重的作用。

（一）有关化合物创造性的三步法判断思路

　　评价化合物发明的创造性，通常做法是，首先应当选择性能、用途相同或相似、且化学结构尽可能与发明化合物相近的现有技术化合物作为最接近的现有技术。化合物的结构与性能、用途之间的密切关系决定了，不同性能、用途的化合物通常来自于化合物的不同结构，因而，性能、用途差异大的化合物难以成为化合物发明的合理起点，除非两种性能或用途之间具有足够的合理相关性，以至于所属领域的技术人员能够做出由此及彼的联想。

　　判断现有技术化合物与发明化合物结构是否接近的确应从化合物的整体结构出发进行分析，不过这种“整体性”指的是，我们不仅应关注使二者产生结构差异的结构单元，更应当关注二者之间相同的结构单元，以及该相同结构单元是否对于化合物的活性起到决定作用。因此，在第二步确定区别特征和实际解决的技术问题时，应当在充分考虑发明与现有技术之间相同结构单元的基础上，比较分析二者的结构差异和技术效果差异，且应同时考察技术效果差异与发明对现有技术化合物所作结构改造之间的关系，进而以通过发明进行的结构改造所带来的技术效果为事实基础，确定发明实际解决的技术问题。

　　原则上，发明的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，前提是所属领域技术人员从该申请说明书中所公开的内容能够获知该技术效果的存在。尽管《专利审查指南》允许通过在后提交实验证据的方式进一步佐证所属领域技术人员从专利申请和现有技术中获知的技术效果，但如果申请人所主张的技术效果是这个领域的技术人员不能从原始申请文件公开的内容中得到的，则基于先申请制的要求，不能将其作为确定实际解决的技术问题的依据。

　　第三步判断化合物发明是否显而易见，应当综合考虑化合物结构的接近程度、化合物的结构与效果之间的关系、现有技术关于结构改造给予的技术教导以及结构改造所取得的技术效果或解决的技术问题。

　　通常来说，化合物的构效关系是判断化合物发明是否具备创造性的关键。对于结构上与现有技术化合物接近的化合物，如果结构的改变不能带来预料不到的用途或效果，则通常意味着通过这种结构改进相对于其所解决的技术问题而言是存在技术启示的，即获得的发明对于所属领域技术人员而言是显而易见的。

　　对于结构上与现有技术化合物不接近的化合物，如果已被证实其具有一定的用途或者效果，则对该“用途或者效果”不必做出“预料不到”之类的高要求；即便是实际解决的技术问题被认定为我们通常说的“替代方案”，但如结构不接近，则往往说明发明使得化合物在经受如此大的结构改造后依然能够保持原有活性是缺乏技术启示的，从而得出具备创造性的审查结论。

（二）有关化合物结构接近与否的判断

　　依照《专利审查指南》针对化学领域的相关规定[9]，发明化合物与现有技术化合物之间在结构上是否接近是影响该类主题创造性评判的一个重要因素。一般来说，一个有机化合物要发挥一定的功能，需要具备一个发挥该功能所必需的基本结构单元，以及若干可对其性能进行调整的取代基团。这种基本结构单元在药物化学领域有时也会作“药效团”等类似称谓，它是所属领域技术人员眼中决定一个或一类化合物能够产生一定功能和用途的核心结构。判断两种化合物结构是否接近就是判断它们是否具有相同的基本结构单元。

　　创造性的评判总是与发明实际解决的技术问题相联系的，而技术问题则是与特定的用途和技术效果相联系。类似地，对基本结构单元的判断同样要将结构与性能结合来看，即，判断是否具有相同的基本结构单元，应当以所属领域技术人员的视角，以现有技术为基础，围绕构效关系的核心，判断专利化合物以及现有技术化合物结构中对其性能起到决定作用的基本结构单元是否相同。与在“三步法”第二步认定发明实际解决技术问题要依赖申请文件呈现的技术效果所不同的是，上述结构比较环节的判断主要体现所属领域技术人员基于现有技术对于该领域技术发展状况形成的认识。容易理解，凡是新出现的化合物结构，通常是不会在现有技术中已经存在针对该具体结构构效关系的明确记载的，如此只能要求评判者以所属领域技术人员的视角、基于对所属领域技术状况的宏观了解，例如，基于以相同机理发挥作用、被作为同类化合物看待的已知化合物的构效关系以及运用已有构效关系理论等专业技术常识来进行分析。

　　不过，国内外多年的专利审查实践还是形成一些共性的分析方法。一般来说，结构接近的化合物必须具有相同的基本核心结构或者基本的环，因为有机化合物的基本核心结构，尤其是基本环结构对化合物相关性能的贡献较大，往往与其特定功能和用途相联系。如果所属领域技术人员根据发明化合物与现有技术化合物之间具有的相同结构单元已经足以推断出其决定了此类化合物的性能，则发明对于化合物其他部分结构的改造往往不会妨碍我们认定二者的结构整体近似；但如相同的结构单元并不足以决定化合物性能，或者发明化合物是对所属领域公认的决定此类物质性能的特定结构单元进行改造，则倾向于认定二者的结构并不接近。

　　相应地，在无效宣告请求案中采用的通常评判思路是，如果请求人提交的最接近现有技术中公开的化合物与争议权利要求保护的化合物的相同结构单元已经占据分子结构的绝大部分，从所属领域的技术常识判断其足以对化合物的整体性能具有决定性作用，那么证明这样的大部分结构不是基本结构单元、不足以决定化合物性能的举证责任应当由专利权人承担。如专利权人不能提供相应证据，则倾向于认定为结构接近。

　　需要注意的是，得出结构接近的认定并不意味着化合物就不具备创造性，而是要根据这种看似并不显著的结构改造或修饰为化合物带来的定性或定量的技术效果，判断采用这种结构改造或修饰带来上述效果是否是所属领域技术人员意想不到的；或者基于该技术效果构建的发明实际解决的技术问题来判断，采用上述结构改造或修饰去解决该技术问题是否是显而易见的。

　　若从现有技术的角度看，虽然发明与现有技术化合物的基本结构单元相同，专利权人却以在此结构上的较小结构改造解决了某种重要的技术问题或者给此类化合物带来某种重要的效果上的改进，则这恰恰就是我们授予化合物专利权所要保护的发明人的智慧贡献，这与那些对化合物做出较大结构创新的发明人一样，均应得到专利制度的褒奖。

　　基于上述分析，化合物的基本结构单元是所属领域技术人员分析认定的对此类化合物的基本性能起到决定性作用的结构单元；被认定为基本结构单元的结构一旦改变，则在所属领域技术人员的认识中，该化合物将可能失去业内所公认的此类化合物的性能。

　　回到替格瑞洛案中，曾有观点提出，在对证据1实施例86的技术特征进行解读时，应当回到证据1的通式权利要求中，结合证据1的全部技术内容来进行客观的解读，而非机械、孤立地进行解读[10]。上述观点本无可厚非，但如果仅仅从形式上根据羰基在证据1的马库什权利要求中被绘制在不可变结构的组成部分，即直接得出其属于决定药效的核心结构的组成部分、且不容替换改变的结论，则这种认定则因悖离所属领域技术人员的视角，反而有失客观了。

　　具体看，这种解读的内在逻辑在于，通式化合物中未用可选变量表征的取代基团都属于所属领域技术人员没有动机去改变的“骨架结构”，于是才出现了甚至小到本案酰氨基中的羰基也被纳入此类没有动机去改变的“骨架结构”的观点出现，并基于此得出涉案专利与证据1实施例86之间的“骨架结构”不同的结论。但如照此推理下去，如再考虑到二者各自取代基的不同，势必意味着涉案专利与证据1之间的骨架与取代基均不相同，那么，二者之间的相同的技术特征莫非并不存在？这从一个层面反映了，此种结构分析方式是存在缺憾的。

　　事实上，涉案专利与证据1均具有三唑并[4,5-D]嘧啶环，并且其3位都具有环戊烷基，7位都具有环丙氨基，环丙基上都具有苯基，这些共同结构已经构成了替格瑞洛分子的主体，占据分子结构的绝大部分。而羰基位于环戊基上，远离三唑并[4,5-D]嘧啶环核心，且不存在共轭效应，如无确凿证据或理论支撑，与“3-环戊基-7-((2-苯基)-环丙基氨基)-三唑并[4,5-D]嘧啶”环系结构相比，尚难发现羰基对整个分子的性能产生的影响反而是显著的，且通过研究涉案专利与证据1对于通式的定义不免产生涉案专利将现有技术中的羰基换掉的目的似乎更侧重于规避现有技术这样的联想。此刻，如我们不妨试问一下，所属领域技术人员对于案件基本事实到底应形成何种认知？则还是会将上述那部分占据化合物结构主体的共同结构单元认定为对分子性能具有决定性作用的结构单元。至于为何单独锁定酰氨基团中的羰基片段，在缺乏进一步的无证据和理由支持的情况下直接将其作为决定化合物活性的药效团结构看待，且冠以“骨架”之名，其实是有点令人费解的。

　　此外，在专利文献中常常大量使用又称“马库什”的通式化合物表征方式来概括化合物发明，而概括方式的具体运用尺度也是多种多样，有的通式中包括大量的不变结构，而有的专利申请和技术文献绘制的通式，又几乎将所有结构均以变量表征。促使专利申请人务必将一部分结构单元、尤其是部分涉及区别特征的结构单元以非可变结构呈现在权利要求的通式中的主要动因，更多来自我国在2006年版《专利审查指南》对于单一性的要求，而单一性规则的设立旨在解决检索和审查的工作量和效率问题。可以说，如何撰写通式化合物权利要求，虽一定程度反映了申请人当时对化合物结构的认识，但更多取决于其想要获得多大的专利保护范围、规避现有技术的策略性考量以及申请文件撰写者的撰写习惯和技巧，也包括如上对单一性之类问题的考虑。因此，简单认为通式中出现的所有的不变基团均属于所述化合物的基本结构单元或者所谓“骨架结构”的观点并不恰当。

　　就二审判决引入的“骨架”结构这一概念而言，“骨架”虽非新词，不过业内对其在化合物创造性评判中的含义和作用尚缺乏统一、清楚的认识，且单就字面含义看，也似乎仅仅包含了对化合物的化学结构方面的一些认识，并不涉及功能、活性等方面信息，故严格来讲，将似是而非的概念引入化合物创造性评判中，并赋予如判决所呈现的决定性的意义，并不是一种严谨的做法。

　　但如置身判决之中，假定我们既姑且希望沿用“骨架”结构一词，又想依然使其在化合物创造性评判环节发挥作用，则又当如何呢？

　　那么，依据“三步法”式创造性判断基准，应当将该“骨架”结构理解为基于现有技术认定的使该类化合物能够发挥特定功能的基本结构单元、也即决定了化合物性能的基本结构单元，方能做出合理解释。

　　于是，在认定化合物“骨架”结构时，反而无法采取判决中的那种方式，而是必须将单纯的结构信息与其反映的特定功能、用途和效果相联系，依照不同的具体的结构单元对化合物相关性能的贡献大小来进行甄别。这种认定至少应考虑以下的几个因素：（1）结构单元在分子中的位置及所占比重；（2）结构与性能之间的构效关系，即结构单元对分子整体性能、用途和效果的影响；（3）该应用领域的现有技术状况及相关技术常识。

　　倘若如此，当化合物的结构是以马库什通式及其定义范围的方式来表征时，显然可以看出不能单以表征形式的异同以及所述结构单元出现在哪个位置作为依据的。这说明了，只要我们是以《专利审查指南》规定的“三步法”式审查基准结合其针对化学领域的具体适用规定为依据进行评判，则即便在评判过程中借用“骨架”结构这样的表述，不同的含义、不同的考量因素以及不同的判断和认定方式决定了，此“骨架”自然已非二审判决中的那个“骨架”。

　　此外还需看到，现阶段若贸然接受“骨架”结构这一含混概念对化合物创造性评判的作用，还可能带来一些其他的负面影响。比方说，对于一些本不具备创造性的化合物专利申请，只需在绘制马库什通式时，将作为化合物与现有技术的区别特征的那部分结构单元的全部或者部分绘入通式的共有结构单元部分，就可以争辩其已经构成了化合物的新的“骨架”结构，从而效仿本案提出专利申请是对现有技术化合物的骨架部分进行了改造，致使二者结构存在明显差异等观点，这无异于降低了化合物的创造性评判标准，并可能会对后续的化合物发明的申请人造成误导。通过这种表达方式上的形式调整写出换汤不换药的“发明”，既无需增加申请文件撰写的技术含量，还有可能在专利性的实质考察环节简单获利，然而，如允许这样的“捷径”真正存在，对依然在崎岖坎坷的发明之路上挥洒汗水的人们而言，是否有失公平呢？

　　业内不乏这样的例子，比如，β内酰胺类抗生素的药效团是β内酰胺四元环，四元环的张力大、不稳定，通过与细菌细胞壁发生酰化作用，抑制细菌生长。单就其中青霉素类化合物而言，四元环与五元环合并、羧基以及三个手性中心均是活性必需基团，6位侧链是结构修饰的主要部位。但是，五元噻唑环并非绝对不可改变，经过结构改造后的头孢菌素、碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、单环β内酰胺等类化合物均具有较好的抗菌活性，只是这些不同类型的β内酰胺的构效关系会大不相同，例如，头孢菌素的7位氢可被甲氧基取代，六元环上取代基也可以进行较大程度修饰[11]。仅从化学结构的角度来看，这几类化合物的环系均不相同，但在绘制马库什通式结构时却显然可以用可变结构的形式来表征药效团以外的环结构。假定如判决所述，以所述结构单元在通式中的呈现形式作为认定依据，将出现在可变部分的结构单元认定为不属于“骨架结构”，则将违背所属领域技术人员对于此类抗生素的通常认知；反之，若将出现在通式不变位置的结构单元直接认定为决定药物化合物性能的基本结构单元，则岂非要得出更加无稽判断结论。

注：构效关系图根据尤启冬主编的《药物化学》（第七版，人民卫生出版社，2011年08月）绘制。

（三）有关技术启示的判断

　　技术启示的判断需要考虑相关化合物的已知构效关系和现有技术通式的取代基定义情况，并结合所属领域的技术发展状况。如果现有技术的文字有所记载，例如通式中给出了相关取代基变量的可选范围，则表明所属领域技术人员对该基团的结构修饰已经有一定的认识，有动机在该范围内进行选择，这一点也得到了判决的认可。

　　但是，是否意味着所属领域技术人员只能在有文字记载的取代基范围内进行选择呢？一般的通式均有一些结构是以“不变”基团的形式来表征的，那么，对这种“不变”基团是否可以进行结构修饰呢？对“不变”基团进行结构修饰或者选取现有文字记载的范围以外的取代基来进行结构修饰，是否就对所属领域技术人员构成技术障碍？

　　以药物化合物为例，根据药物发现过程的一般规律，首先发明的先导化合物通常已经具有发挥药理作用的药效团，但此阶段在成药性等方面一般都会存在尚需改进之处，需要对其进行结构修饰以解决这些问题，只要这种结构改进是以不破坏药效团结构对其活性造成影响为前提，这恰恰就是所属领域技术人员后续工作和努力的方向。

　　此外，作为所属领域技术人员均会了解，任何已被发现具有所需生物活性的化学结构均有可能被当做先导化合物进行结构优化，这种结构优化方法通常包括利用同系物的分子多样性变换、以生物电子等排体置换为基础的分子变换、环结构变换、官能团变换、构像限制与空间阻碍和以取代基效应与定量构效关系为基础的分子设计等[12]。可见，结构改造或修饰并不限于仅就所谓“骨架”结构之外的取代基或官能团进行替换，也可以对环结构进行变换或生物电子等排体置换，所属领域技术人员的步伐并不会因为某种表征形式的差异而停滞。一旦发明完成、提交专利申请时，我们对创新劳动价值的评判的关键还是在于，要结合相关实验呈现的效果事实判断结构改造或修饰后对化合物分子的整体性能带来的是怎样的影响。

　　延续上文针对替格瑞洛案的分析，所属领域技术人员既不会将羰基认定为影响此类化合物性能的基本结构单元，也不会因为这种表征形式的差异而将其从可被结构修饰的对象范围中排除。此外，对于熟悉化合物专利申请撰写的同仁而言，酰氨基、羟乙氧基以及羟基低级烷氧基等作为常用的取代基团自然也应再熟悉不过。基于这样的认识，运用“三步法”式创造性评判思路，这种熟悉基团之间的替代，既不意味着这种替代是必须要有字面的文字记载才能算作存在技术启示，不能单就马库什表征方式上的形式差异就认为会对所属领域技术人员构成如此这般的技术障碍，也不会意味着熟悉基团之间的替代就必然没有创造性，而是应当进一步具体考察这种替代带来的技术效果到底是什么。

（四）有关技术效果在化合物创造性评判中的作用

　　对于化合物发明而言，一般应当包括化合物的结构确认、制备、用途和／或使用效果。用途和／或使用效果决定了化合物发明所要解决的技术问题，不仅是确定发明实际解决的技术问题的依据，而且是判断是否具有预料不到的技术效果的基础。因此化合物发明的创造性应当围绕用途和／或使用效果等技术效果为中心进行评判。通过上文应可看出，任何脱离技术效果去评判化合物的结构改造能否带来创造性均无异于缘木求鱼。不得不说，不论最终是否将某结构单元认定为“骨架”或非“骨架”，但如判决的做出未能结合结构改造相对于原有现有技术结构是否确切产生了新的技术效果以及产生的是何种技术效果就去谈技术启示的有无，则其所适用的“三步法”实质就已不再属于“三步法”。

　　就审查基准论，化合物领域相对其他领域奉行的基本原则是一样的，化合物发明的创新被集中体现在对化合物结构的进一步改造修饰，创新的贡献和价值就是通过这些结构改造解决了所属领域的某种特定的技术问题来体现的，三步法评价方式要求以发明实际解决的技术问题这种形式来界定发明做出的无形的贡献及其价值，而以化合物为主题的发明，对其实际解决的技术问题的认定就建立在发明人通过对现有技术化合物进行的相关结构改造所产生的技术效果上。

　　替格瑞洛案中，说明书对技术效果的描述仅限于笼统地记载所示例的化合物具有大于5.0的pIC50值，没有公开权利要求和具体实施例化合物的IC50值或者pIC50值。此类撰写方式经常带给所属领域技术人员的困惑是，单从此类笼统含混的表述方式是难以判断出专利权人在申请日时是否在已经实际测试了所保护的那个具体化合物的活性并获得了相应的技术效果的，但如姑且回避上述困惑不谈，基于争议专利与证据1记载的是相同的技术效果，所属领域技术人员基于申请文件并不能获知权利要求所述的那个具体化合物在进行上述结构改造后相对于现有技术化合物到底有无产生任何新技术效果，更遑论进一步衡量这种“新”技术效果是何种以及到达何种程度。此种情况下，将导致评判者充其量只能认定涉案专利具有的是与证据1相同的技术效果，且按照“三步法”审查基准会将争议专利实际解决的技术问题认定为提供一种现有技术的替代方案。从而，结合上文分析，在化合物决定其性能的原基本结构单元不变的情况下，对其他结构单元采用常见的具体取代基进行替代以获得相同的技术效果，这在三步法第三步的技术启示判断环节，如仍没有进一步的有力事实支撑，要认定其具备创造性无疑存在困难。

　　有观点认为，在化合物已经制成药物的前提下，这些化合物对人类社会有巨大贡献，属于专利法应当予以保护的发明创造[13]。但回归专利制度设立的初心，我们不应混淆专利授权标准与新药的上市标准，一种新药能够成功上市，并不必然意味着相关的专利申请应当被授予专利权。对一件专利申请能否授权起着决定性作用的仍然是，在申请日时发明人所完成的、且通过清楚、完整地写入申请日提交的申请文件得以公开的方式最终奉献于所属技术领域的创新发展的那些宝贵工作，以及与该领域相关的现有技术状况。

　　从业多年，喜见业内同行在实操层面对化合物领域创造性评判理论和规则的各种解读与演绎。若无争鸣，又何来发展？料想指南中的寥寥数言，必然在现实案件形形色色的丰满面前，骨感而又苍白。然而，新的思想火花也只有真正使法的精神在化合物领域熠熠生辉方能化身智慧的星辰，指引一众从业者的前行吧。

　　以案释法，虽不可避免地要谈及具体的案情相关内容，但因未能亲历替格瑞洛案庭审中多方当事人间的攻守对抗，故撰写此文并不欲以案外人的一己之见去评价判决的最终结论。相较之下，从专利有效性评判规则的建设者和研究者的角度，规则的严谨、清晰、稳定与实操性以及由此带来的可预见性对于所属领域的创新发展与保护的价值应更胜于个案的得失，唯有期待将此类探讨引向深入，才能为更好地还“三步法”以本来面目、使其在化合物发明的创造性评判中准确发挥作用略尽绵薄。

　　化合物专利作为上市新药的基础专利，其保护强度之大几乎在运用和保护中难以规避，在制药领域具有重要的意义，对其化合物专利的权利授予与专利权的无效宣告均应慎重。在创造性的评判中，如业内尚未形成成熟的认识，则还是希望莫使“骨架”之类的概念难堪其重为好。

本文首发于《电子知识产权》杂志2019年第3期

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