▲第一作者：李尚达，汪航;通讯作者：李纲
通讯单位：中国科学院福建物质结构研究所
论文DOI：10.1002/anie.201910691
在 C-H 键活化领域，羧基是一个非常重要并得到广泛应用的导向基团（Chem. Eur. J. 2016, 22, 18654; Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1419）。以苯甲酸为例，过渡金属（包括Pd、Ru、Rh、Ir等）催化的苯甲酸邻位 C-H 官能团化反应（包括烷基化、烯基化、芳基化、卤化等）已经有了很多的研究报道。从理论上来讲，羧基与金属的配位有 k1 和 k2 两种互变模式（图1）。目前已知的苯甲酸邻位C-H官能团化反应，都是基于 k1 配位模式的邻近的C-H活化（proximity-induced C-H activation）。对于 k2 配位模式，金属中心远离羧基所在的芳环，无法导向苯甲酸邻位的C-H键。而我们设想，基于羧基 k2 配位模式的几何特征，这种 k2 配位模式可能恰好适用于几何形状诱导的远程芳环 C-H 键活化（geometry-induced C-H activation，如图1 所示）。远程芳环 C-H 键的活化极具挑战性：首先，目标 C-H 键处于距离配位原子较远的位置，导致形成一个可能的环金属络合物中间体非常困难，这也是熵不利的过程；其次，远端的芳环上或许会存在几个活性类似的 C-H 键，精准的选择性活化其中一个 C-H 键也是非常大的挑战。举个通俗的例子，这就好比将金属催化剂（M）发射到远方一个特定的 C-H 键附近，不但要射得远还要射得准（图2）。通过文献调研我们得知，羧基基于 k2 配位模式的远程导向 C-H 活化反应还未有报道。而文献也有提及（Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788），在体系中加入无机盐（比如钠、钾盐）会促进羧基的 k1 配位；因此我们希望反其道而行之，通过反应条件的调控（比如避免加入无机盐），促使羧基的 k2 配位模式处于主导配位模式，以此辅助新型 C-H 活化反应。羧基是天然产物及药物分子中常见的官能团，开发其远程导向 C-H 活化的能力，是对其目前受限的邻位导向能力的一大突破，在理论上和实际应用中都将有非常重要的意义。受此研究兴趣的驱使，我们对基于 k2 配位模式的羧基导向远程芳基 sp2 C-H 官能团化反应进行了积极的探索。我们着重考察了苯丙酸类化合物，因为此类化合物是很多药物的关键骨架，比如治疗肌肉痉挛的药物巴氯芬（Baclofen）。
为了验证我们提出的设想，我们首先选择了苯丙酸的衍生物 1aH 作为标准底物，以钯催化的烯烃化反应作为检验我们设计的模板反应，对反应条件进行了细致的优化（Table 1）。经过对反应条件的初步筛选，在 Entry 1 的条件下，我们发现该反应确实得到了羧基导向远程 C-H 烯烃化的产物。需要说明的是，为了分析和分离的便利，我们在反应结束之后加入碘甲烷将羧基转化为酯基。分析该反应的结果我们得知， C-H 烯烃化反应主要发生在距羧基远程的苯丙酸的芳环上，而且以间位选择性的产物为主（18 %，2aH-mono + 2aH-di），邻位和对位选择性的产物较少（m:o1 = 91:9，m:p = 95:5,）；同时该反应还伴随着 6 % 的羧基邻位烯烃化产物（2aH-o2）的生成。虽然这样的结果还远不够理想，但远程间位C-H烯烃化产物的生成证明了羧基与过渡金属 k2 配位模型能够诱导选择性碳氢活化的假设是成立的，这也给了我们继续探索下去的信心。紧接着，我们对反应的条件进行了细致的优化。MPAA（mono-N-protected amino acid）类配体 L1 对反应具有明显的促进作用，使得反应的收率和远程间位选择性都有了很大的提高（Entry 3和Entry 4）。此时对导向基模板部分进行筛选我们发现，在羧基的邻位引入F原子对于提高反应活性具有很大的帮助。因此，我们接下来使用底物 1aF 对反应条件进行继续优化。通过对氧化剂、配体、添加剂、反应温度、钯前体等反应条件进行细致的比较（Entries 5-23），我们最终能以78%的核磁收率得到远程间位选择性的产物（Entry 23，m:others = 91:9）。需要指出的是，在体系中加碱（Entry 19和Entry 20）会导致远程间位选择性产物的收率大大降低。从机理上分析可以知道，加碱后引入的阳离子（如Na+）使得羧基与金属的配体方式偏向于 k1 模式，从而降低羧基导向远程 C-H 键活化的能力，这正好与我们的设计思路是符合的。在筛选得到的最优条件下，我们再次使用 1aH 作为底物，也可以以64%的核磁收率得到远程间位选择性的产物（Entry 25），此时远程间位选择性明显占据主导地位（m:others = 88:12; m:o2 = 95:5）。
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