虽然甲基是最小的烷基，但它的引入可以极大地调节聚合物、蛋白质、候选药物等的溶解度、亲水性和构象，从而使其生物活性、药代动力学发生显著改善，这种“神奇的甲基效应”使甲基化成为药物化学中最流行的结构修饰策略之一。Njarđarson对2018年销量最高的200种药物的调查显示，超过70%的小分子药物至少含有一个甲基，开发有效的方法来选择性地将甲基引入有机分子是一个重要的研究方向。

酰胺的甲基化通常要用到不稳定、易挥发或有毒的甲基化剂如碘甲烷、硫酸二甲酯等，还需要过量的强碱。替代方法包括用甲醛进行的还原甲基化或用甲醇在过渡金属催化下的甲基化，但前者需要过量的还原剂和强酸(如三氟乙酸)，后者的转化率相对较低，且反应条件苛刻。过氧化物或者PO(OMe)₃也可以作为甲基化试剂使用，但需要专门的过渡金属催化剂，这些不利因素限制了这些方法的适用范围。最近，Franziska Schoenebeck 小组报道使用四甲基氟化铵(TMAF)为甲基化试剂可实现酰胺、N-杂环、硫醇和醇的高效化学选择性甲基化(DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04400)。

该反应的最佳条件为：TMAF(2.5 eq.)，甲苯(0.4 M)为溶剂，加热100℃。温度降低到80°C导致产率略低，反应时间更长，降至室温反应不发生。NMP与甲苯等效(entry 4)，使用DMF或CH₃CN时收率中等(entry 5、6)。

该反应操作简单，反应结束后将体系冷却至室温，过量的TMAF和伴随产物Me₃NHF会在甲苯中形成沉淀，通过简单过滤即可进行纯化。

以TMAF为甲基化试剂，非环酰胺(2-10、14)、环酰胺(11-13)和磺酰胺(15)能够以中等至优秀的收率得到相应的甲基化产物，其中化合物3可以在克级规模进行制备。该方法还可以对具有生物活性的化合物进行后期甲基化修饰(16-18)。

除酰胺以外，吲哚、吡咯和咪唑也可以有效地发生N-甲基化反应。苯酚(34)、醇(35、36)和硫醇(37、38)的甲基化收率也很高。酯基(21)、醛基(22)、氰基(23)、甲氧基(24)、卤素(25-29)、双键(37)等一系列官能团都能很好地耐受，表明该条件具有非常不错的普适性。

底物中同时含有酰胺和芳香(脂肪)伯胺时，甲基化可选择性地只发生在酰胺NH位点(39、40)，吲哚和醇(酚)底物也具有类似地高选择性(41-44)。

To a 50 mL flask equipped with a magnetic stirring bar was added 2-phenyl-1H-indole (6.0 mmol,1.16 g), TMAF (1.4 g, 15 mmol), and toluene (15 mL). After 12 h of stirring at 100 ℃ in a heating block, the reaction mixture was cooled to room temperature, and purified by filtration through a small pad of silica and washing with ethyl acetate (40 mL) to give the desired product as a white solid in 91% yield (1.13 g).

参考文献: