▲第一作者：张正兵；通讯作者：夏纪宝、余志祥
通讯单位：中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院羰基合成与选择氧化国家重点实验室；北京大学化学与分子工程学院生物有机与分子工程教育部重点实验室北京分子科学国家研究中心；中国科学院大学
论文DOI：10.1021/acscatal.0c01000
一个“阴差阳错”，发现了一个Lewis碱催化弱活化联烯的分子内的胺-酰化反应，这是第一例弱活化联烯的Lewis碱催化（也称亲核催化）反应。以价格便宜、易得的DMAP（N,N-二甲基-4-胺基吡啶）作为催化剂，实现了以亲核催化弱活化联烯启动反应并促进酰胺C-N断裂的胺-酰化反应，这个方法得到的产物是一类具有潜在生物活性的2-甲基-3-酰基吲哚化合物。通过理论研究和大量的验证实验，对反应的机理有了一个比较充分的理解。联烯是一种具有1,2-二烯基团的三碳官能团，是构建具有生物活性和重要工业复杂分子的合成前体。作为重要的合成子，目前催化联烯的反应模式有两种：一种是金属催化，如钯、铑、钌、金、铂等；另一种是Lewis碱催化，也叫亲核催化（Scheme 1）。如今，对联烯的金属催化，人们做了深入的研究，并取得了一系列研究成果。这种催化模式主要是联烯与金属催化剂形成π-烯丙基金属中间体。对于Lewis碱活化联烯的报道，到目前为止也很多（Acc. Chem. Res. 2001, 34, 535； Chem. Rev. 2018, 118, 9344；Chem. Rev. 2018, 118, 10049），这种催化模式主要是通过Lewis碱对联烯中间碳的亲核加成形成两性离子中间体开始。自Lewis碱活化联烯的催化模式被发现以来，已经不计其数的催化反应已经被发展，但是这些催化反应都存在着一个共同的问题：仅仅是联烯上带有吸电子基团的活化联烯才能实现，而对于不带吸电子基团的非活化或者弱活化联烯不能实现Lewis碱催化。有史以来，只有一例关于弱活化联烯Lewis碱活化的当量反应。即三丁基膦与苯基联烯当量反应得到一个磷酰环丙烷化合物。实际上，我们课题组一直在致力于惰性键的活化转化，SP2杂化的C-N键的催化转化是我们课题研究的方向之一，并取得了一定的研究成果（Org. Lett. 2019, 21, 1226−1231）。尽管先前对酰胺C-N键的催化转化的研究已经很多（包括过渡金属催合和非金属催化）（Chem. Eur. J. 2019, 25, 2663；Chem. Rec. 2020, DOI: 10.1002/tcr.201900072；Nat. Commun. 2018, 9 , 4165），但是这些报道中都存在一个共性的问题：酰胺C-N键断裂以后会产生胺基部分的副产物，致使反应的原子经济性很低。虽然一些报道的胺-酰化反应可以避免这个问题，但是这类方法还是非常的少，还需要我们进一步的研究和补充（Scheme 2）。▲Scheme 2. 酰胺C-N键断裂构建新化合物的两种反应类型
我于2017年作为一名博士研究生进入夏老师课题组从事研究工作，我的研究课题是实现惰性C-N键的催化转化。通过调研大量的文献发现，其实这类惰性键中的酰胺C-N键催化的研究报道非常多，但是存在的问题主要就是反应的原子经济性比较低，不能把酰胺键断裂后的胺基部分利用起来。基于这个问题，夏老师设想是否可以发展一种新颖的方法，将酰胺C-N键断裂后的胺基部分串起来，使之兼容到反应产物中。我的前一个研究工作已经实现了过渡金属催化芳香胺的C-N断裂的转化，这类化学键往往是比较惰性的，常常需要在氮上引入活化基团来削弱C-N键的键能才能很好地实现催化。在这个工作的基础上，使得我对SP2杂化的C-N键有了一个比较深刻的理解。因此，在夏老师的启发下，我设想是否可以通过低价过渡金属先对酰胺键进行氧化加成，然后不饱和键与生成的酰基金属-酰胺类物种配位后发生迁移插入，随后还原消除后就可以实现酰胺键断裂后兼容胺基部分到产物中（Scheme 3）。其实，在我看来，这只是一个简单和常规的idea，因为过渡金属氧化加成酰胺C-N键的文献很多，然而一直没有课题报道类似的反应，说明这个idea要么比较simple，没有人愿意花时间去做，要么比较challenging。其实，我一直是一个比较喜欢“胡思乱想”的人，本着一种敢想敢做的精神，我决定还是试一试。基于我对调研文献的理解和想法，我设计合成了一个邻位有酰胺的苯基联烯化合物，然后测试了各种过渡金属催化剂。当使用过渡金属铑催化剂和卡宾配体时，发现可以实现我先前的设想，得到了一个2-甲基-3-酰基吲哚化合物。但是，在铑催化剂和卡宾配体的催化条件下，反应收率很低。不管我怎么优化反应条件，反应的收率始终没有提高。让我感到意外的是，当我做不加金属催化剂的控制实验时，反应收率反而有所提高，这说明反应可能不需要过渡金属催化剂的参与，仅仅需要卡宾配体就能实现催化。通过大量的反应条件优化，最后发现DMAP（N,N-二甲基-4-胺基吡啶）是一个更好的Lewis碱催化剂。我们发现，这是第一例可以实现弱活化联烯的Lewis碱催化，而且这个方法兼容了酰胺键断裂后的胺基部分到产物里，得到了一个具有潜在生物活性骨架的2-甲基-3-酰基吲哚化合物。▲Scheme 3. Lewis碱催化弱活化联烯的胺-酰化反应
对于反应的条件优化，在这里就不再赘述，请看文章介绍。反应优化后使用的催化剂是价格便宜、易得的DMAP（N,N-二甲基-4-胺基吡啶）。对于底物的范围，苯胺衍生物的苯环上不管有吸电子基团还是给电子基团都能得到比较好收率。但是带有吸电子基团的底物可以在较低温度下得到比较好的收率，而且也可以缩短反应时间。对于酰基上的苯环而言，不管是吸电子取代基还是供电子取代基都可以实现弱活化联烯的亲核催化。但是当苯胺衍生物的氮没有Boc保护基时，反应不会发生C-N键断裂，直接发生了Lewis碱催化的环化反应，得到2-甲基-1-酰基吲哚化合物。比较遗憾的是，这个反应只有芳酰基的底物可以发生C-N断裂的胺-酰化反应，烷基酰基的底物转化率非常低，而且反应对空间效应比较敏感。总的来说，反应的底物普适性还是很好的（Table 1）。▲Table 1 弱活化联烯分子内胺-酰化反应的底物范围aAll reactions were conducted with 1 (0.1 mmol), DMAP (20 mol %) in THF (2 mL) at 100 °C for 48 h and isolated yield was provided unless otherwise noted. bWith 1 mmol 1a. cAt 70 °C, 36 h. dAt 50 °C, 24 h eAt 60 °C, 36 h. fAt 70 °C, 24 h. gAt 120 °C, 36 h. h30 mol % DMAP, THF (1 mL). iWith corresponding ArNH(COPh) 1l鉴于所得产物是具有潜在生物活性的骨架，我们将得到的2-甲基-3-芳酰基吲哚产物进行一系列的转化（Figure 1）。产物的Boc保护基可以在碱性条件下脱去，然后溴化得到3H-吲哚化合物。或者可以在不脱Boc保护基的情况下直接溴化吲哚的2位甲基。另外，通过Wittig反应和脱保护反应，产物可以转化为3-烯基吲哚化合物。当然，产物通过四氢硼钠的还原可以转化为相应的醇。同时，通过我们发展的方法合成了一个抗炎镇痛药Pravadoline（Scheme 4）。▲Figure 1. 2-甲基-3-芳酰基吲哚的转化
▲Scheme 4. 抗炎镇痛药Pravadoline的合成
为了更好的理解这个反应，我们对反应的机理进行了详细地研究。我们通过自由基捕捉实验排除了自由基反应途径，并通过交叉反应确定了这个反应是分子间的胺-酰化反应。接着，我们通过一系列的氘带实验和氘带扰乱实验发现了反应中存在氢迁移过程，而且还存在着一个能与活泼氢交换的重要中间体。再者，我们通过亲核性膦催化剂与底物的当量反应，在醋酸条件下捕捉到了膦对联烯的亲核加成产物，确定了这个反应起始于DMAP对联烯的亲核加成，形成两性离子中间体，这与之前的文献报道是相一致的。并且，我们通过动力学竞争实验确定这一步可能是反应的决速步骤。基于这一系列的控制实验和文献调研，我们提出了我们的假设反应机理（Scheme 5）。比较有趣的是，这个反应机理中的1,4-氢迁移和1,6-氢迁移过程一开始我们认为是1,3-氢迁移，而且溶剂中微量的水可能协同了1,3-氢迁移过程。直到后来夏老师和余志祥老师交流我们的工作，才发现我们机理中的1，3-氢迁移是存在问题的。余老师课题组专注于研究氢迁移以及介质协助氢迁移（J. Org. Chem. 2017, 82, 4604−4612；Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 7439−7446），他们认为直接1,3-氢迁移是困难的，这个过程与1,4-氢迁移和1,6-氢迁移过程相比困难很多。因此，结合余老师他们的理论计算和我们的控制实验，最后我们修正了反应机理（Figure 2）。通过理论计算发现，反应起始于催化剂DMAP对联烯中间碳的加成，形成两性离子INT1，这一步的过渡态能垒是很高的，也是整个反应过程中的决速步。然后两性离子再从过渡态TS2或者TS2’两面分子内进攻酰胺，计算发现两性离子更倾向于TS2面进攻酰胺的碳基碳，形成INT2，接着酰胺C-N键的断裂形成INT3，随后INT3经历1,4-氢迁移形成INT4后再经历1,6-氢迁移形成INT5。这个氢迁移过程与直接的1,3-氢迁移相比要容易很多。紧接着INT5的氮负离子通过一个对α,β-不饱和酮的β-加成得到INT6，最后DMAP的消去得到了一个2-甲基-3酰基吲哚产物。这个计算的机理中没有讨论痕量水对氢迁移的影响。通过进一步的理论计算发现，尽管反应过程中的1,3-氢迁移可以被水协助发生，但是这个过程还是要比1,4-氢迁移和1,6-氢迁移过程困难。结合理论计算，我们可以排除1,6-氢迁移没有水的协助参与，但比较遗憾的是，我们不能排除1,4-氢迁移过程是否有水的协助参与（Figure 3）。▲Figure 2．Gibbs energy profile for the reaction of substrate 1a under the catalysis of DMAP.Computed at the SMD(THF)/M06-2X/6-311+G(d,p)//M06-2X/6-31+G(d,p) level.
▲Figure 3 Gibbs energy profile for the proton transfer assisted by water. Computed at the SMD(THF)/M06-2X/6-311+G(d,p)//M06-2X/6-31+G(d,p) level.
为了进一步理解非活化联烯，弱活化联烯与带有吸电子基团的活化联烯的本质区别。在已有的文献基础上，我们结合对甲本磺酰胺对联烯的γ-加成反应和理论计算来比较这几种联烯反应活性和本质上的不同点。我们通过实验比较发现，在Lewis碱的催化下，带吸电子基团的活化联烯的反应活性明显高于弱活化联烯，而且在弱活化联烯上直接引入吸电子基团可以很大程度上提高反应活性。这一本质区别在于联烯亲核催化过程中的决速步骤，即Lewis碱对联烯中间碳的亲核加成形成两性离子中间体。通过理论计算也可以发现，Lewis碱催化剂对母体联烯的亲核加成过程的活化能是非常高的（30.8 kcal/mol），与这一过程相比较，芳基类联烯的亲核加成过程的活化能只少了2.5 kcal/mol，这说明芳基对联烯的活化程度是非常有限的。但是，带吸电子取代基的活化联烯的这一过程的活化能却少了8.7 kcal/mol。这说明吸电子取代基对联烯的活化程度很大，大大降低了亲核催化过程中决速步骤的活化能（Figure 4）。这一过程仅仅通过提高温度来克服是不能实现的。由于这个过程形成了两性离子中间体，我们猜想，可能这个中间体与一个活性比较高的两性离子受体反应生成更稳定的中间体或者产物能克服这个高活化能的过程，因为这是一个热力学允许的过程。▲Figure 4 Computed at the SMD(THF)/M06-2X/6-311+G(d,p)//M06-2X/6-31+G(d,p) level.
我们发展了一个新颖的方法学，通过Lewis碱催化弱活化联烯的胺-酰化反应得到2-甲基-3-芳基吲哚化合物。这类化合物是生物活性药物中的“特权”骨架。通过酰胺的C-N键断裂，使得产物中兼容了胺基部分和酰基部分，克服了传统的酰胺C-N键断裂过程中的胺基部分的丢失。这是第一例报道弱活化联烯的Lewis碱催化。我们使用的催化剂DMAP简单、便宜、易得，以一种比较简单、高效的方法合成了具有生物活性骨架的吲哚化合物。基于大量的实验和理论计算，我们也提出一个合理的反应机理。当然，这个工作也有一些遗憾，比如烷基酰胺并不能发生胺-酰化反应，而且烷基的联烯也不能实现亲核催化过程。如果这种反应模式可以应用到一般的非活化联烯的Lewis碱催化，那一定会更有意义。“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”，这是形容科研最贴切的句子。没有困难，也就没有“惊喜”。科研也是生活的延续，没有剧本，没有舞台，只有一条未知的道路。在这条道路上，有崎岖，有荆棘，但也有鲜花，也有风景。只要“敢想敢干”，总会有属于自己的路。当然，只有站在巨人的肩膀上才能看得更远，不仅需要的是敢于攀登的勇气，更需要一种敢于“胡思乱想”的精神。其实，现代科学都是综合性科学，这就需要多与其他人或者其他专业的人交流、学习，不仅可以学习他人长处的同时，也可以跳出自己固有的思维思考问题。ideas比较重要，但是努力更重要，机会永远是留给有准备的人。从课题的开始到发表，回头再看，虽然这个过程虽然经历了忐忑、恐慌和无奈，但是最后学会了释然，学会了平静，学会了面对挑战。个人认为，在科研中有比paper更重要的东西：思考、交流和“担当”。当我们遇到问题时，应该尝试着思考解决，而不是逃避，只有善于交流、勇于“担当”，在科研的道路上才有可能独树一帜。张正兵，中国科学院兰州化学物理研究所在读博士研究生。2014年于温州大学获得学士学位，2017年于中国科学院成都有机化学研究所获得硕士学位，2017年到中科院兰州化学物理研究所攻读博士学位。夏纪宝，中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院，研究员，博士生导师。2005年于山东师范大学取得学士学位，2010年于中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位，2010年到美国得州大学西南医学中心进行博士后研究。2015年加入中国科学院兰州化学物理研究所、中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院开展独立研究工作。获中科院“百人计划”资助，2020 Thieme Chemistry Journals Award。研究领域为羰基合成与催化转化，针对碳一(C1)分子和惰性化学键(C−H & C−N)的活化与转化，发展高效的催化方法实现羰基化合物的合成与催化转化。课题组有副研究员、助理研究员、博士后、博士研究生，硕士调剂生等工作学习名额，有意向者请邮件联系jibaoxia@licp.cas.cn。从课题开始到发表，前前后后经历了一年多。首先还是得感谢夏纪宝老师的辛勤指导和支持，还得感谢北京大学余志祥老师和杨昱升师兄在机理验证方面提供的理论计算帮助与指导，这个成果属于这篇paper的每一个人，在此非常感谢他们辛苦的付出。最后感谢实验室师姐，师妹，师弟的鼓励与支持，谢谢他们。
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