镍催化还原交叉偶联是在两个亲电偶联部分之间建立C−C键的有力工具。有机卤化物与π型亲电试剂（如烯烃、二氧化碳和羰基衍生物）的偶联作为一种方便的策略，它避免了传统格氏加成化学的额外合成步骤和缺乏化学选择性。因此，开发新的偶联剂和反应机理对催化和镍化学领域的化学家具有重要意义。苯甲腈存在于一系列药物中（Scheme 1b），通过芳基卤化物与亲电氰化试剂的简单还原偶联来制备它们将是一种方便的路径。这种方法代表了传统逐步亲电氰化物的催化版本，其中芳基卤化物首先转化为反应性有机金属中间体（Scheme 1a，顶部箭头）。然而，向腈中添加芳基镍中间体时通常会产生酮，而最终形成苯甲腈的相关过程在镍化学的背景下，还未见报道。基于以上研究背景，多伦多大学化学系SophieA. L. Rousseaux 教授课题组报道了一种镍催化芳基卤化物及苯酚衍生物的还原氰化反应，该方法使用2-甲基-2-苯基丙二腈（MPMN）作为一种新型亲电氰化试剂与芳基（伪）卤化物进行还原偶联合成苯甲腈，特别的，在反应条件下不释放剧毒的氰化物。各种与药物有关的苯甲腈可以以很好的产率制备。向反应混合物中添加NaBr允许使用更具挑战性的芳基亲电试剂，例如芳基氯化物、对甲苯磺酸和三氟酸酯。机理研究表明，NaBr在促进与这些底物的氧化加成反应中起作用。

首先，作者对反应条件进行了优化，以3溴苯甲醚（1a）为模板底物，在MPMN，NiBr₂(bpy)·xH₂O（10mol%）、Zn（0）粉、在DMA中于80℃下搅拌16 h后以90%的产率生成3-甲氧基苯甲腈（2a），将配体改为更富电子的dtbbpy时导致产率降低（条目2），值得注意的是，使用dppf时（条目3），1a有明显的机械反应（10%）。其他还原剂，如Mn（0）也兼容（条目4），但产生较低的2a产率。过量的MPMN被Mn分解，这意味着在原位形成了一些金属氰化物盐，而在Zn存在下未观察到类似的分解机理，使其更适合用作还原剂。其他反硝化试剂，如DMMN（条目5）或2,2二苄基丙二腈（DBMN；见表S2）是效率较低的反硝化试剂。从反应混合物中去除镍（条目6）导致1a转化率低，且未检测到苯甲腈2a的形成。碘代烯烃也参与了反硝化反应（条目7），但产生了大量的自身偶联和还原副产物（见表S1）。

得到最佳反应条件后，作者对底物兼容性进行了考察，该反应可耐受具有不同电子和空间性质的取代基的芳烃，包括邻位取代基（2p）。该反应与烯烃（2l）相容；未检测到从烯烃迁移插入的产物。（伪）卤化物手柄，如氯化物（2m）、氟化物（2n）和对甲苯磺酸（2aj，表S10）在这些条件下不活泼；很少（<5%）观察到相应C−X键的官能化。带有保护基团的底物，如缩醛（2o）反应时没有检测到脱保护产物。如果使用过量的MPMN和Zn（2p，2q），具有多个C−Br键的芳烃可以进行双氰基化；在1当量MPMN存在下，第二个C−Br键为还原为C−H。反应与富电子（2r，2aa）和贫电子（2t，2u）芳烃相容。其他相容官能团包括游离醇（2s），酯类（2t），酰胺类（2u）。值得注意的是，游离醇和酯是典型的与格氏化学不相容的官能团，这是这种镍催化协议相对于典型的化学计量亲电氰化法的优势（方案1a）。对于表2中的所有反应，观察到起始材料的完全转化。对于低产率反应，剩余的质量平衡主要用于还原产物。各种杂芳基溴代物也可以使用此程序转化为相应的杂芳基腈（表2）。反应范围包括吲哚（2v）、咔唑（2w）、二苯并呋喃（2x）、苯并噻吩（2y、2z）、吡唑（2aa）等富电子杂环化合物。电致性芳烃也具有相容性，包括喹啉（2ae）、吡啶（2ab）和嘧啶（2ad，2ae）。没有与氮邻接的大块封闭基团的吡啶和嘧啶导致转化率很低，这表明这些底物可能导致催化剂中毒（典型示例见图S3）。N-保护基与反应条件相容，包括苄基（2v，2ad）和TBS（2w）。24杂芳烃的补充示例见表S10。该反应也适用于后期氰化反应，如合成生物相关底物所示，包括抗精神病药物氰基丙嗪（2af，49%）和一种合成抗迁移治疗性多尼曲坦（2ag，68%）的中间体。

接下来，作者评估了氧化加成中间体4与MPMN的反应性，以更好地理解反硝化的机理（方案2a）。当4与MPMN在80℃下反应时，获得28%的苯甲腈2c，以及65%的2-溴甲苯（1c），这是由C−Br还原消除产生的。添加ZnBr₂（1当量）不影响产物分布。然而，添加Zn（0）粉（1当量）可有效转化为2c，12小时后未检测到1c。Zn（0）的存在可促进Ni（II）（Br）（芳基）还原为Ni（I）−aryl，1表明Ni（I）−aryl与MPMN进行1,2-迁移插入。在没有Zn（0）粉尘的情况下，通过Ni（II）和Ni（0）中间产物的共分配，仍可以形成一些Ni（I）−aryl，这解释了在没有Zn（0）粉的情况下观察到的4到2c转化。值得注意的是，在没有其他金属盐的情况下，28%的样品中观察到2c，这意味着镍可以单独催化反硝化。考虑到这些结果，作者提出了催化循环方案2b。从Ni（0）中间体5开始，芳基溴1的可逆氧化加成生成Ni（II）中间体6。用锌还原形成Ni（I）−芳基中间体7。1,2-迁移插入11与MPMN生成Ni（I）结合的亚胺8,29，其可通过β-C消除形成苯甲腈产物2和α-镍化中间体9。30然后，与ZnBr2的配体交换可生成Ni（I）−Br中间体10，该中间体可与Zn还原以再生Ni（0）催化剂5。

作者观察到，芳基氯（表2，底物2m）和芳基对甲苯磺酸酯（表S10，底物2aj）在标准反应条件下不会发生反应，这是否是由于与这些基团的氧化加成平衡不同所致。在反应优化过程中，还注意到，当NiCl2（bpy）或NiCl2（dme）/bpy用作催化剂前体时，通常会观察到ipso氯化产物（11a）的可测量量（通过GCMS高达10%）。事实上，如果使用化学计量量的NiCl2（bpy）（条目2）进行反应，则11a作为主要产物，由于3-氯苯甲醚在标准条件下不是可行的底物（见表S5），这是一个明显的死胡同。添加溴盐添加剂（2当量）如NaBr（条目3）可完全回收条目2中生成11a的材料，产率增加2a（条目3和条目2中分别为53%和37%）。其他亲核卤化物来源，如溴化锂、四丁基溴化铵（TBAB）或四丁基氯化铵（TBAC）也有类似的效果（见表S8）。基于此信息，将3-氯苯甲醚（11a）用作反硝化的底物（表3b）。添加NaBr（2当量）可以得到53%的2a收率，而在没有NaBr的情况下，没有检测到转化为所需产品的情况（条目1 vs条目2）。3-tosylanisole（11b）（条目3-4）也是如此。在NaBr存在下，这些底物的转化率显著增加，表明NaBr促进了氧化加成。在相关的镍催化还原偶联反应中，卤化物离子被认为是（i）作为镍（0）的配体，32（ii）生成反应性的镍酸盐中间体，33（iii）使镍（ii）氧化加成中间体的卤化物交换，34（iv）促进镍（ii）与锌的还原，33a，b，35和（v）克服znx2盐对催化剂的抑制作用。表4显示了NaBr效应在其他底物和离开基团的情况下的普遍性。在这些条件下，芳基氯化物（12c）、对甲苯磺酸酯（12a）、甲磺酸酯（12b）和三氟酸盐（2a′）都是以前不活跃的底物，它们都可以进行还原性反硝化反应。在上述所有病例中，没有NaBr检测到转化。在挑战芳基溴代物（如空间位阻2溴代苯乙烯（12d））时，也观察到了NaBr的反应性增强效应，在存在NaBr的情况下，其起始材料转化率显著提高（添加和不添加NaBr的转化率分别约为50%和10%）。

综上所述，Sophie A. L. Rousseaux教授课题组开发了一种镍催化芳基（伪）卤化物的还原氰化反应。可以制备各种各样的苯甲腈，包括含有在使用芳基金属有机试剂的亲电氰化中不相容的官能团的底物。芳基氯化物、甲磺酸酯、对甲苯磺酸和三氟甲酸盐也可通过向反应混合物中添加NaBr来使用，其可在促进氧化加成中发挥作用。

DOI: 10.1021/jacs.9b11208