γ-氨基醇自身广泛分布于多种生物活性分子结构中，类如抗生素耐格霉素和尼克霉素以及抗HIV药物洛匹那韦和利托那韦。此外，γ-氨基醇可以作为β-氨基酸的合成前体，而后者则可以成肽来调节类药物特性，或者用作为手性配体。因此对于这类分子的手性合成一直受到人们的关注。
Scheme 1
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
目前人们通常通过非对映选择性还原手性亚胺或羰基制备手性γ-氨基醇，但是不对称Mannich反应或手性辅助基诱导策略均需要额外的化学步骤。Blakey和Du Bois课题组此前分别报道了通过手性铑催化剂和钌催化剂催化的C-H键不对称胺化反应构筑手性氨基醇（Scheme 1a）。尽管这些工作均实现了手性炔丙位C-H键胺化，但是它们需要特定的二噁唑酮或磺酰叠氮化物作为前体，并无法用于合成形式多样的γ-氨基醇模块。自从He课题组首次报道了Ag催化的氮宾转移以来，大量氮配体调控的Ag(I)的配合物可被用来实现高效的氮宾转移化学选择性和位点选择性。近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Jennifer M. Schomaker课题组通过新配体的合理设计（Scheme 1b），成功实现了银催化的炔丙基C-H键的不对称胺化反应。该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c05726）。
Figure 1
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
他们在配体设计时主要考虑到两个关键因素。第一个重要因素是位点选择性，由氨基甲酸酯生成的金属氮宾腈可以与β-或γ-C-H键反应，得到对应的5元或6元杂环产物（Scheme 1c）。他们之前的研究表明配体的选择可以决定成环大小，即位点选择性，一般来说，dmBOX类双齿配体常得到γ-C-H键的胺化产物。第二个关注点涉及到最小化银配合物的动态行为以确保良好的立体化学信息的传递。先前的扩散序谱（DOSY）和变温核磁研究表明，dmBOX和AgClO4形成的复合物不存在单体/二聚体之间的平衡以及流动配体行为。作者首先筛选了大量BOX配体（Figure 1），以快速确定潜在的候选配体。(S,S)-tBu-BOX虽然给出很高的产率，但ee值仅为13％。当使用(S,S)-Ph-BOX配体时，ee值上升为42％。作者筛选了18个芳环上含不同取代基的BOX配体，对位含有给电子基（L1）或吸电子基（L2）的配体ee值均不高，这表明底物与配体之间π-π相互作用或金属与配体之间阳离子-π相互作用对ee值的影响不大。但是，后续研究发现，2-萘基（L3）比1-萘基（L4）取代的BOX配体手性催化效率更高，这表明芳基空间位阻会影响手性控制。更进一步将位阻提升，配体L6可以得到70%的ee值。令人兴奋的是，将手性碳上的氢换成甲基时，Min-BOX配体在室温下给出86％的ee值以及接近定量的产率。
Figure 2
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
以前的研究表明，当Ag(I)-氮配体络合物存在单配体络合、双配体络合，以及单体、二聚体的平衡时，可能降低反应的选择性。令人欣慰的是，核磁研究表明配体L7与银离子没有形成上述平衡。此外，变温核磁实验表明在不同的温度下Ag(L7)OTf存在不同的构象异构体，Ag(L7)OTf在非对映质子Ha和Ha'的化学位移随着温度下降逐渐被区分开来（Figure 2a）。然而，没有甲基取代的BOX配体则没有观察到类似的非手性氢位移的变化。作者进一步用DFT计算对简化的配体中单键的选择做了分析（Figure 2b），通过N-C-C-C二面角柔性表面扫描以评估旋转芳环的能量变化（ΔGrot）。作者发现，相对于化合物M1，α-Me取代的M2有更高的单键旋转能。与观察到的ee值提高规律一致，当他们在芳环上引入间位取代基团时，单键旋转能垒高达到3.1 kcal/mol（M3）。进一步提高空间位阻，则会产生7.8 kcal/mol的键旋转能量（M4）。作者认为由于旋转能垒增加限制了Min-BOX中芳基环的旋转，从而使过渡态（TS）更加刚性，因此手性控制得到增强。
Figure 3
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳条件下，作者测试了底物适用性（Figure 3）。通常，端炔上有大位阻官能团取代的底物能顺利参与反应，给出优异的产率和ee值。值得注意的是，电子效应对于产物ee值的影响不大。底物6（R=TMS）和7（R=CF3）均能出给优异的ee值。由于CF3取代的炔烃7转化缓慢，因此需要增加催化剂负载量，这暗示了炔烃-银相互作用并不是影响手性控制的关键作用。带有杂环基团的炔烃，包括呋喃（14）和噻吩（15）也可以很好耐受。作者进一步通过线性自由能方程研究了末端炔烃取代基的位阻效应对ee值的影响。他们方程用log(k/k0)=ψν来描述相对速率（k/k0）与空间参数（ν）之间的关系。对于2−5和8的ν，log(er)和ν呈现出良好的相关性（R2=0.82），正灵敏度因子ψ和高相关性表明末端炔烃上较大的基团应产生较高的ee值。为了检验这一预测，作者进一步尝试了叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）取代的炔烃并且得到99％ ee。作者发现进一步的开环衍生化反应不会影响ee值，并以较高的产率得到γ-氨基醇。
Figure 4
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结合实验与计算研究，作者提出了可能的反应机理（Figure 4a）。底物A先被PhIO氧化成亚胺基碘烷B，然后与银离子络合得到中间体C。根据他们之前的DFT研究表明，反应性中间体C最好描述为Ag(II)-亚胺基自由基阴离子，它攫取炔丙基的氢原子而后发生快速自由基重组。自由基物种在势能面上不是驻点，因此自由基重组过程没有任何能量障碍。先前的观察证实了C-H胺化具有立体保持性，这支持快速自由基重组的性质，并暗示最初的氢原子转移是该反应中的对映体决定步骤。为了进一步研究氢原子转移是手性构筑的决定步骤，作者进一步用量子化学计算方法对简化的BOX配体进行过渡态优化（Figure 4b）。他们成功找到了过渡态并预测了手性构型，反应pro-R途径的能垒更低（1.7 kcal/mol）。在pro-R 过渡态中，将底物的尾部贴近芳香环的对位取代基（2.794 Å），从而避免与完全取代的碳中心的相互作用。相反，pro-S 过渡态中端炔取代基贴进靠近芳基的邻位氢原子（2.546 Å），这种取向引入了端炔甲基与配体手性碳原子上的甲基之间的空间相互作用（2.884 Å）。尽管这些过渡态模型的空间相互作用不同，但是两者均观察到接近线性的N···H···C几何构型。综上所述，Schomaker课题组报告了首例银催化的分子内不对称炔丙基C-H胺化反应。通过对配体的合理设计，他们所合成的全新的Min-BOX配体能高效催化反应，以良好的产率和优异的对映选择性得到目标产物。他们还利用Taft方程在反应相对速率和空间参数间建立了良好的线性方程。DFT计算进一步验证了Min-BOX可以有效区分手性质子，这使得氢原子转移成为手性构筑的关键步骤。这种方法产生的噁嗪酮产物很容易通过脱保护得到手性氨基醇，并进一步被用于其他天然分子的构筑，包括血小板聚集抑制剂Xemilofiban、抗疟药Falcipain-2和其他有用的手性有机胺化合物。
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