蕊木属（夹竹桃科）植物在中国和东南亚地区一直被当作有价值的传统药物的来源，同时也富含具有生物活性的多种生物碱。1996年，Toh-Seok Kam课题组从蕊木属植物叶子中分离出四种生物碱kopsinitarines A-D；2007年，该课题组又从蕊木属植物（Kopsia teoi）茎皮中分离得到kopsinitarine E。从分子结构上看，kopsinitarines A-E都具有八环骨架，包括由两个五元环和三个六元环外接的中央笼状结构。在过去的几十年里，蕊木属生物碱的独特结构引起了合成界的极大兴趣，化学家们已经完成了kopsine、methyl chanutruticosinate和lundurine生物碱的全合成，但对于更具挑战性的kopsinitarines的合成仍未有报道。近期，中科院上海有机所马大为院士课题组在线发表了天然产物kopsinitarine E的首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 10.1002/anie.202011093）。

逆合成分析如上图所示，设想Kopsinitarine E可以由Boc保护的烯胺化合物经分子内Mannich反应和随后的官能团转化获得，缩醛胺中C5和C17之间的氧桥可以通过内酰胺官能团的还原环化来实现，而内酰胺化合物中C6-C7单键可由β-羟基-α-碘代酰胺中间体经半频哪醇重排构建，而β-羟基-α-碘代酰胺中间体能通过SmI₂介导的溴代四环化合物采用类Dieckmann缩合和碘代反应得到，四环中间体可以由Boc保护的咔唑酮化合物经过已知策略制备获得。

在该合成中具有以下特色（详情参见原始文献）：

特色一：关键碳环骨架的组装

研究者最初尝试通过β-酮内酰胺分子内氧化偶联形成C7位季碳中心，但发现β-酮内酰胺会经自发的Prins型环化反应生成β-羟基内酰胺，推测是由于吲哚C3位和酮羰基部分在空间上十分接近，因此有利于自发反应。于是，研究者考虑采用SmI₂介导类Dieckmann缩合反应直接制备β-羟基内酰胺，随后碱性条件下用碘捕获所得的阴离子形成碘化物，接着在碳酸银作用下顺利进行1,2-迁移，经过半频哪醇重排完成关键碳环骨架的组装。

特色二：化学选择性硅氢还原酰胺策略

对于缩醛胺官能团以及氧桥键的构建，研究者尝试了多种策略，在经典的还原条件下（DIBAL-H, LiAlH₄, super hydride, SmI₂·H₂O）都未能得到目标产物。随后利用硅氢还原策略（Buchwald，Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 1515），(i-PrO)₄Ti作为Lewis酸、二苯基硅烷作为氢源，对酰胺化学选择性还原，再经过阳离子促进的醚化环化反应完成了氧桥键的组装。

特色三：分子内Mannich反应

首先在TFA条件下脱除Boc保护基，随后烯胺与酮官能团发生分子内Mannich反应，实现了高张力笼状骨架的环化，粗产物经三光气/吡啶处理，接着与无水甲醇加成成功制备得到天然产物kopsinitarine E。

马大为院士课题组通过高效简洁的合成路线完成了天然产物kopsinitarine E的首次全合成，以咔唑酮为起始原料，总步数为20步。合成路线包含以下亮点：（1）采用SmI₂介导的类Dieckmann缩合反应以及半频哪醇重排反应高效构建关键的5.7-稠合环体系；（2）运用化学选择性硅氢还原酰胺并环化策略组装缩醛胺中C5和C17之间的氧桥；（3）利用分子内Mannich反应高效的实现了高张力笼状骨架的环化。