杂环骨架是许多药物分子的核心。因此，有机化学家们设计了许多环化策略来构建特定的杂环基序。过渡金属催化的出现提供了许多新的合成方法，使得杂环化合物的构建得到了极大的发展。其中，钯催化在构建杂环化合物中起到了关键作用，其中主要表现出以下两种反应模式：①通过氧化加成和碳钯化进行的Pd(0)环化，和②通过亲核钯化进行的Pd(II)环化。在过去的二十年里，Grigg课题组报道的Pd(0)催化domino-Heck级联反应的开创性工作已经得到了广泛扩展。在过去的二十年中，已经开发了各种方法来扩展Grigg描述钯（0）催化的domino-Heck级联的开创性工作。该方法通过氧化加成和分子内碳钯化得到的新戊基Pd(II)物种还原消除进一步参与到更复杂的反应途径中。2018年，Yao和Lin课题组报道了烷基Pd(II)中间体可以经过Cacchi过程与邻炔基苯胺作用。根据以往的报道，可以推测这些反应都可以在相同反应条件下进行。因此，越来越多的人将Cacchi反应与其他Pd介导的过程相结合。然而，报道的反应范围仅限于专门设计的炔烃连接的亲核试剂（通常是邻炔基苯胺）作为偶联试剂。在已有研究的基础上，多伦多大学Mark Lautens教授课题组报道了一种对映选择性domino-Heck/亲核钯化级联反应，该策略可以应用于更广泛的亲核试剂和芳基卤化物，还可以使用尚未与亲核钯化串联实现的不对称碳钯化来构建对映体富集的双杂环骨架。
作者首先使用常用的二氢苯并呋喃前体1a和吲哚前体2a作为模板底物对反应条件进行了优化。在复旦大学张俊良研究的对映选择性碳碘化报道的条件下初步证明了该反应的可行性，以76%的产率和92%的ee获得了目标产物3a（Table 1，entry 1）。紧接着，作者对催化剂和配体的负载量、催化剂的种类以及溶剂的种类和温度等进行了一系列调整，最终确定以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂，L1为配体， K2CO3为碱，甲基叔丁基醚（MTBE）为溶剂，在80 oC下反应16 h为最优条件。
在最优的反应条件下，作者对含有不同杂原子的炔烃底物的适用性进行了考察（Scheme 2）。其中该反应能够以几乎与3a相同的对映选择性获得含苯并呋喃骨架的产物（3b和3c），以及具有邻苯二甲酸酯结构基序的产物3d和甲苯磺酰化酰胺化合物3e。然而，该反应对于缺少芳环的脂族羧酸则需要更高的温度和极性更高的溶剂才能获得所需的内酯，且可能由于反应条件更加苛刻，反应的对映选择性也显著下降。此外，与羧酸系列不同，对于类似的酰胺底物并不能得到相应的目标产物。尝试的苯酚脱芳香化不会产生任何环己二烯酮产物，丙二酸盐和甲苯磺酰基保护的苄胺也不能得到所需产物。接下来作者探究了芳基碘化合物的适用范围。使用该方法作者合成了对映体富集的二氢吲哚3i和3j，碳环产物3k，甚至是六元环产物3l和3m。在最佳条件下，作者又测试了该反应的脱芳构化过程，分别以65%的收率和85%收率获得了吲哚啉产物3n含酯二氢吲哚3o。首次通过手性钯催化剂实现了高对映控制的吲哚和未活化烯烃的碳钯化反应。此外，作者将不同的芳基卤化物和亲核试剂组合，得到了3p和3q，证明了该反应具有广泛的适用性。此外，作者还对炔烃上的取代基进行了探索。发现卤代烷（3r）、保护醇（3s）、硅取代吲哚（3t）和其他烯烃（3u）在反应中都可以很好的制备。还制备了含有烷基吲哚醌（3v）和邻苯二甲酰亚胺保护胺（3w）的产物。对炔烃上芳基的电子调控可以分别获得杂芳基产物（3x）和硝基芳烃产物（3y）。然而当芳基卤化物上含有硝基（3z）时，产率会显著降低（43%）。该反应对芳基氯化物和腈（3w，3aa）以及酯和三氟甲基取代基（3ab）也是可以耐受的。作者将以前研究过碳卤代反应中的二碘芳烃概念推广到含有两个吲哚的化合物的形成。产物3ah的产率略低，但对映选择性高。
由于这种亲核试剂负载的炔烃能够成功实现杂环化合物的合成，作者猜想具有相似结构的烯烃是否也可以参与类似的核钯化级联反应中（Scheme 3）。在类似的反应条件下，作者以连有脲基的烯烃为底物得到了产率为62%，ee为92%的产物5，但dr值相对较差。除此之外，作者设想卤代吲哚可能是分子内C(sp2)-H芳基化反应的合适前体。因此，作者用ICl处理化合物3t得到相应的碘化产物，其可在催化Pd(PPh3)4和Cs2CO3存在下转化为多环吲哚6。
由炔烃化合物的环异构化产生的少量2a'在该研究期间提出了相当大的挑战（Scheme 4）。因为在没有催化剂存在的情况下，作者仅在使用MeCN时观察到了部分2a’的形成，且无论溶剂如何，添加钯催化剂都会产生2a'。这些结果表明深入了解MTBE作为邻炔基苯胺反应的最佳溶剂的重要性。综上，作者提出了该反应合适的反应机理，首先pd(0)通过氧化加成1a和对映选择性碳钯化反应产生烷基Pd(II)中间体，该中间体直接还原消除产生碳碘化副产物1a'。或者，2a与钯络合并进行Cacchi过程形成烯基烷基钯物种，其经历还原消除以得到目标产物。其中，钯催化剂和2a还会产生副产物2a'。两种副产物（1a'和2a'）均经过优化的反应条件，未能转化为最终产物，表明两种副产物均无催化能力。
综上所述，Mark Lautens课题组报道了一种对映选择性domino-Heck/亲核钯化级联反应，以良好的产率和良好的ee’s生成双杂环骨架。此外，该方法举例说明，Cacchi型反应可能远远超过通常使用的邻炔苯胺与domino-Heck反应串联。炔烃加上各种亲核化合物，包括：磺胺类、酰胺类、羧酸类、亚胺类、脲类和酚类，可以保留原位形成的金属杂环，包括二氢苯并呋喃、吲哚、茚烷和色满。此外，在相同的反应条件下，吲哚脱芳构化过程与亲核钯化反应结合，可以得到复杂的吲哚啉。这些催化条件在各种底物上的成功将使不对称钯催化工艺的发展成为可能。此外，使用亲核附加烯烃的初步结果显示了相似的对映体诱导水平，尽管非对映体控制较差。
Sequential Pd(0) and Pd(II)-Catalyzed Cyclizations: Enantioselective Heck and Nucleopalladation Reactions
DOI:10.1002/anie.202106518
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