亚甲基氧化吲哚表现出广泛的生物活性，包含这种骨架的分子已成为药物化学中的关键靶标。因此，科学家们开发了几种制备策略进一步巩固了这些化合物的重要性的是它们的合成通用性，已被开发用于螺环氧吲哚天然产物的全合成，如3-卤代亚甲基吲哚，是获得这些药用活性基元的有用中间体。然而，用于制备它们的高度立体选择性的方法很少。因此，发展立体选择性合成3-(卤代亚甲基)氧化吲哚的无金属方法是非常有意义的。

2007年，Li和他的同事报道了PdII催化的2-炔基苯胺的羰基化环化反应(方案1)。本报道使用化学计量比的CuCl₂作为氧化剂，以中等的产率生成(E)-3-(氯亚甲基)氧化吲哚，其立体选择性从2.7：1到>99：1。2015年，Lautens小组报道了通过Pd0催化的炔丙氯酰化反应来补充合成这些支架。然而，空间大的炔基需要促进具有挑战性的C(sp2)-Cl还原消除。针对这一限制，Lautens小组报道了一种PdII催化合成相应的Z-异构体，产率高，立体选择性好。

虽然从现成的有机卤化物进行环异构化是引入分子复杂性和保留卤化物官能团的有效方法，但这些反应通常需要过渡金属催化剂，这可能会对底物施加限制。最近，来自多伦多大学化学学院的Mark Lautens教授课题组发现使用氟化醇添加剂在没有金属催化剂的情况下促进了炔烃的分子内碳氯化反应，进而描述了一种无金属、简单、有效的炔系氨基甲酰氯的环异构化反应，用于合成这些支架。

作者首先使用炔系氨基甲酰氯1a作为炔氯酰化反应的底物，基于该小组以前的报道，作者发现炔系氨基甲酰氯在高温下在TFE存在下容易环异构化。通过在TFE中加热1a，以52%的产率和高E式选择性生成产物2a(表1，条目1)。值得注意的是，烯烃立体化学与以前的PdII催化的氯酰化反应是互补的。缺少氟原子的醇类溶剂在这个反应中是无效的，这归因于它们的氟化溶剂具有不同的物理性质。这包括增加酸性和氢键供键能力，降低亲核性，以及稳定阳离子物种的能力。通过这一观察，观察到当使用HFIP作为溶剂时，产率提高了71%，E/Z选择性>20：1(条目2)。作者接着对反应的温度，溶剂，HFIP的量等条件进行了筛选，最终得到了最优的条件。

在确定了最优的条件后，作者对底物的适用性进行了考察，除产品2u和2w的E/Z比降低外，所有产品都具有完全的E-选择性。最初，考察了氮原子上的取代效应(条目2a-2h)。以较好的收率获得了相应的产品。HFIP的酸性是PMB基团裂解导致2d产率下降的原因。在存在吸电子官能团(2e和2f)的情况下，需要增加HFIP的负载量和更长的反应时间才能完全转化。研究了不同取代基对苯胺核(2i-2o)的影响，得到了相应的产物，产率在86%~97%之间。

   接着是炔系取代基的考察，HFIP的酸性也可能是产物2S中O-TBS裂解的原因，导致产率降低。作为已知的(E)-3(氯亚甲基)氧吲哚合成方法的补充，产物在烯烃上含有芳基取代基，产率高，选择性好。产物2u含有一个未取代的苯基，产率为80%，E/Z比为7：1。在此反应条件下，底物1b TIPS观察到未反应的起始物质。庞大的尖端取代基可能阻碍氯化物加成到炔基上。类似地，底物1y没有与底物1y发生反应，底物1y含有邻位于氨基甲酰基官能团的溴代取代基，这可能会影响其构象。此外，底物1Z在炔烃上含有酸敏性烷基碳酸酯，导致起始物质完全分解。

作者接着将产物进行了转化，确定了氯化亚甲氧吲哚产品的综合利用率。用对茴香胺进行亲核取代，以96%的产率和完全的Z选择性生成了Z-3。当以苄硫醇为亲核剂时，产物E-4的收率为87%。11a以丙二酸二甲酯为亲核剂，产物Z-5的收率为83%，Z/E比>20：1。产物Z-3、E-4和Z-5的立体选择性形成可能是由于立体选择性加成/消除机制形成了更稳定的异构体。Meyer和Cossy已经报道了这一现象，他们观察到当E-氯化亚甲氧吲哚与胺反应时，烯烃立体化学发生了变化。最后，烯烃和C-C的σ-键通过钯-氢化物催化同时还原，以82%的产率获得氧吲哚6。通过一维和二维NOESY实验确定了所有衍生物的烯烃立体化学。

通过对烷基醚氨基甲酰氯7进行反应条件，然后PMB去保护和与苯胺10缩合，以21%的收率(未优化)分离得到九替丹尼（用于治疗特发性肺纤维化和非小细胞肺癌）。

接着，作者对反应过程进行了研究，以进一步了解亚甲基氧吲哚产物2a(>20：1E/Z)和亚甲基吡咯烷酮2x(>20：1Z/E)的立体选择性形成。基态分析表明，这两类底物产生的产物都是热力学上最有利的产物(方案5)。2a的一种可能的形成途径是HFIP通过氢键作用辅助1a电离，形成异氰酸酯阳离子中间体，伴随着氯的释放。在跨氯酰化反应中，后者跨炔基立体选择性地形成2E作为其E-异构体。亚甲基吡咯烷酮产物2x在异氰酸酯阳离子形成后可通过两条途径完全Z-选择性地生成：1)炔基上的顺式氯酰化反应，或2)反式氯酰化反应和随后的异构化反应。

最后作者研究含链烯烃的氨基甲酰氯的反应性，底物11a与HFIP反应生成2-喹啉酮产品12a，产率98%，通过乙烯类的Friedel-Craft反应得到喹啉酮(方案6)。用该方法获得了12b-12k，产率在74%~99%之间。

利用HFIP开发了一种无金属、高产率和立体选择性的氯化亚甲基吲哚和吡咯烷酮的合成方法。这一方法在包括九替丹尼布在内的各种衍生物的合成中得到了验证。研究了烯烃基氨基甲酰氯在HFIP辅助合成2-喹啉酮反应中的应用。