摘要：以具有氢键给体能力的手性1，2，3-三唑盐为催化剂，研究了缺电子烯烃与氰化钾和卤代烷的立体选择性氰基化反应。涉及多个碳-碳键形成的反应通过氰化物离子的对映选择性共轭加成和中间手性三唑烯酸盐的连续催化剂控制的非对映选择性烷基化进行。对照实验表明，使用适当调谐的手性三唑离子作为催化剂以及中间烯醇盐中氰基官能团的存在对于实现高水平的无环绝对和相对立体控制至关重要。

介绍：三种或三种以上底物间的立体选择性多碳-碳键形成，通常称为不对称多组分反应，为快速构建复杂分子结构提供了有力的工具。在这一领域，催化烯烃二碳官能化，即在一个单一的操作步骤中同时将两个不同的碳附件并入一个双键中，由于易于获得各种各样的烯烃及其对不同合成情况的直接适用性而受到越来越多的关注。此外，尽管这不是一项简单的任务，但对立体化学结果的严格描述允许根据烯烃结构建立具有不同取代模式的相邻立体碳中心。特别地，容易获得的三取代烯烃的反应使得能够有效且直接地接近相邻的全碳四元和三元立体中心，这是一种普遍存在的立体化学二元结构，在合成化学中很难安装。铜催化不对称共轭加成三取代烯烃，然后烯醇捕获，是解决这一问题的代表性方法；然而，这种反应模式通常需要多步操作，即在初始不对称共轭加成完成后引入末端步骤的亲电试剂，以避免化学选择性问题(图1A)。最近，双胍硅酸盐催化被证明对α-取代α，β-不饱和羰基与炔基硅烷和烷基溴化物的不对称共轭加成-烷基化是有效的(图1B)。然而，尽管取得了这些显著的进展，三取代烯烃的不对称二碳官能化的范围仍严格限于环烯酮；因此，由于在柔性手性烯醇酯中间体成键过程中控制相对立体化学的严格困难，这种催化反应流形在无环体系组装中的潜在适用性仍然是难以捉摸的。

考虑到这些情况，我们开始开发无环三取代烯烃的催化立体选择性二碳官能化，特别是缺电子体系。由于氰离子具有明显的亲核性和合成的多功能性，因此被选为碳亲核试剂。此外，我们设想在初始共轭加成过程中，烯醇化物中间体上的氰基官能团可以参与与催化剂的非键相互作用。这种二次缔合将使无环烯酸盐的柔性构象僵化，这将有助于以迄今为止无法达到的精度指示随后烷基化事件的相对立体化学(图1C)。在这里，我们报道了三取代缺电子烯烃与氰化钾和卤代烷的高度对映选择性和非对映选择性氰基化反应，这依赖于使用手性1,2,3-三唑啉离子作为催化剂，具有显著的氢键提供和阴离子结合能力。该方法提供了一种直接从易得化合物中获得具有连续的全碳四元和三元立体中心的高度官能化手性分子实体的方法。

结果与讨论

在我们的研究开始时，我们将亚烷基氰酯1a、氰化钾(KCN)和苄基溴的三组分反应作为模型体系(表1)。在0°C下，将这些反应物与亚化学计量量的四丁基溴化铵(TBAB)(50 mol%)，一种典型的非手性相转移催化剂在甲苯中简单混合，进行初步检查。搅拌24小时后，这一单一操作得到所需的氰基化产物α，β-双氰基酯2a，产率高，但非对映选择性适中，揭示了同时构建相邻立体中心的内在立体化学结果(表1，条目1)。由于没有得到苄基氰化物(可能通过苄基溴与氰化物离子的亲核取代形成的副产物)，在甲苯-固体KCN两相条件下，三组分氰基化将是一个固有的有利过程。此外，尽管众所周知1a所代表的缺电子烯烃对其高酸性γ-质子脱质子化产生也可进行烷基化的乙烯基烯酸酯的敏感性，但这种双组分键的形成并不是双相反应条件的有利结果。接下来，我们尝试在其他类似条件下与普通手性相转移催化剂(3 mol%)进行反应，以评估控制相对和绝对立体化学的可行性。虽然辛可宁衍生的溴化季铵3a的使用无效(表1，条目2)，但O-烯丙基化3b表现出一定的催化活性，并且检测到了可观的对映选择性水平(表1，条目3)。然而，非对映选择性没有得到改善，强调了这种非周期立体控制的困难。相反，在l-丙氨酸衍生的1,2,3-三唑溴4a作为催化剂存在下的反应以高度非对映选择性的方式进行，以定量地得到2a，尽管主要非对映体的对映体过量仍然不令人满意(表1，条目4)。值得注意的是，使用三唑溴5a，其中高酸性三唑C(5)质子被甲基取代，导致非对映选择性显著降低(表1，条目5)。这些结果表明，具有氢键能力的三唑盐4特别适合在连续的氰化-烷基化过程中执行相对立体控制。随后对催化剂结构对立体选择性影响的评估显示了一个有趣的趋势。根据酰胺羰基(Ar1)上引入的3,5-二取代苯基的结构特征，对映选择性增加，同时保持非对映选择性，带有3,5-双(4-叔丁基苯基)苯基附件的4e特别有效(表1，条目6-9)。4的结构与立体控制能力之间的这种关系鼓励我们继续利用其结构模块性进行催化剂优化，以进一步改善反应曲线。用4-甲氧基苄基(4f)取代4e的三唑氮(3)上的苄基可略微提高催化效率，但不会降低立体选择性(表1，条目10)。最后对连接到酰胺氮(Ar3)附近碳上的双生芳香取代基进行了修饰，4-氯苯基取代的4g被确定为当前氰基化的最佳选择(表1，条目11)。然后我们调整了其他反应参数，发现降低反应温度−20°C时，增加氰化钾和溴化苄的量，可以很好地分离2a，作为单一非对映体，具有极好的对映选择性(表1，条目12)。

建立了优化的反应条件，探索了该催化不对称氰基化反应的底物范围。如图2所示，一系列亚烷基氰基酯是可接受的，相应的氰基化产物2a-2d具有α-四级和β-三级立体中心，具有完全非对映选择性和高对映选择性。值得注意的是，通过适当调整催化剂结构，该方案可扩展到不同类型的缺电子三取代烯烃，例如3-亚烷基和3-亚芳基氧杂醇。例如，l-亮氨酸衍生的1,2,3-三唑溴化4h可靠地促进N-Boc 3-亚丙基奥辛醇6a的氰化-苄基化反应，以良好的产率提供氰基化的奥辛醇7a，具有优异的非对映体和对映体控制。具有仲烷基取代基的亚烷基羟吲哚也进行氰基化反应，具有相当的效率和选择性，得到高度非对映体和对映体富集形式的7b。此外，4h的催化作用可容纳各种3-芳基亚辛二醇，产生具有高水平立体选择性的7c–7f。

然后以亚烷基氰酯1a和3-亚苄基辛二醇为代表性烯烃考察了卤代烷的范围。对于1a的4g催化反应，一系列具有不同电子性质的取代基的苄基溴化物，包括2-(溴甲基)萘，可用于组装立体化学定义的和不同的α，β-二氰基酯2e–2i。此外，在α-位上安装带有烯丙基取代基的四元碳中心也可以以类似的方式实现。此外，在4h的作用下，3-亚苄基奥辛醇的氰基化反应在一系列苄基和烯丙基溴化物的作用下顺利进行，在严格控制相对和绝对立体化学的情况下，生成了7g–7j。虽然该体系对炔丙基溴化物具有耐受性，但产物7k的非对映选择性适中。

为了证明带有氰基的氰基烷基化产物作为多功能合成手柄的效用，我们在钯催化下进行了选择性转移水合(方案1)。在醋酸中存在硝酸钯(2 mol%)的情况下，将立体定义的α，β-双氰基酯2a暴露于过量的乙酰酰胺(100当量)中，有助于空间上不太拥挤的氰基的水合反应，以提供8/57%的产率而不损失立体化学完整性(方案1A)。在类似的条件下，由羟吲哚衍生的氰基烷基化产物β-氰基羟吲哚7a也易于水合，在完全保持对映体纯度的情况下以高产率产生相应的酰胺9(方案1B)。

我们致力于阐明这种化学和立体选择性氰基化反应的机理。如上所述，在1a与KCN和苄基溴的反应中没有得到苄基氰化物。这一观察结果通过6a、KCN、苄基溴和催化量的三唑盐4h在甲苯-d8中的混合物的1hnmr分析得到证实(方案2A)。另一方面，在没有6a的情况下，苄基溴与KCN的反应以较低的产率生成苄基氰化物(方案2B)。这组信息清楚地表明，向缺电子烯烃中添加氰化物离子比苄基溴可能的亲核取代要快得多。同时，在不添加卤代烷的情况下，在4h存在下用KCN处理6a导致6a的定量回收(方案2C)，这表明由氰化物离子的初始共轭加成生成的中间手性烯醇化三唑在没有卤代烷的情况下主要经历反向共轭加成。重要的是，添加乙酸作为质子源以捕获烯酸三唑盐允许分离作为非对映体混合物的氰基丙烷化产物10(d.r.=2.5:1)，并且两种非对映体的对映体过量被确定为足够高。考虑到在奥西多尔骨架的C(3)立体中心快速差向异构化产生的低非对映选择性，这一结果表明氰化物离子的共轭加成具有高的对映选择性。

由于最初的共轭氰化反应是一个对映选择性的过程，所以在连续形成两个碳-碳键的过程中实现立体控制的一个合理的方案是氰化物离子的对映选择性加成，然后是非对映选择性烷基化。为了证实这种无环立体控制模式的操作，我们进行了额外的控制实验。当用¹³C标记的氰化钾(K¹³CN)和溴化苄在氢氧化钾(KOH)作为碱的存在下处理外消旋氰基丙烷化产物10以生成相应的烯醇盐和4h作为催化剂时，10发生苄基化反应，得到非对映异构体比为11:1的7a，主要的非对映体几乎是外消旋体。另一个值得注意的观察结果是，没有检测到¹³C并入7a(方案3A)，这表明烯醇化烷基化的速率明显快于反向共轭氰化的速率。与6a的母体4h催化的腈化-苄基化反应(图2中7a的d.r=>20:1)相比，该苄基化反应中的非对映选择性显著降低的原因是(S)-4h和由外消旋体10生成的烯酸盐的(r)-异构体在随后的反应所需的离子配对中不匹配烷基化。事实上，外消旋体10与外消旋体4h作为催化剂的反应提供了作为单一非对映体的7a。4型手性三唑盐在精确描述烷基化阶段的相对立体化学中所起的关键作用通过外消旋体10与TBAB(50 mol%)或C(5)-甲基化三唑盐5b作为催化剂代替4h的苄基化进一步得到证实；在这两个病例中观察到相当低的非对映选择性。最后，我们进行了与外消旋仲烷基取代的奥辛醇11的反应，其中甲基取代了10的氰基，以验证烯酸盐的氰基功能的重要性(方案3B)。即使使用外消旋体4h，相应的苄基化产物12也以较低的非对映选择性获得，这表明氰基在实现高度非对映选择性烷基化中起关键作用，可能通过与手性三唑离子的氢键相互作用。

结论

本文研究了无环三取代缺电子烯烃与氰化钾和卤代烷的不对称氰基化反应。在具有氢键供体能力的手性1,2,3-三唑离子的催化下，这种烯烃二碳官能化以严格的对映体和非对映体控制进行，能够在组装α的同时有效地构建连续的全碳四级和三级立体中心，β-双氰基酯和β-氰基羟吲哚骨架。系统的控制实验有力地支持了三唑类催化剂和手性烯醇化物中氰基官能团的相互作用是实现精确无环立体控制的关键因素。本研究为开发新型催化剂控制的不对称多组分成键反应提供了坚实的基础。

Catalytic Asymmetric Cyanoalkylation of Electron-Deficient Olefins with Potassium Cyanide and Alkyl Halides

Kohsuke Ohmatsu, Yusuke Morita, Mari Kiyokawa, and Takashi Ooi* (名古屋大学转化工程生物分子研究所)

DOI: 10.1021/jacs.1c05380