[1,3]-恶嗪-稠合杂环广泛存在于天然产物和活性分子中，某些具有一定的抗肿瘤及治疗中枢神经紊乱的作用。因此，化学家在该类化合物的合成上做了许多工作并取得了诸多进展，比如银催化的炔-醛与胺基醇类化合物之间的串联环化、酸促进的α,β-不饱和酮的分子内串联环化以及可见光介导的氨基醇的氧化环化反应（Scheme 1 a-c）。但是大多数合成存在一定的局限性，比如过渡金属的使用、底物需要预官能化、苛刻的反应条件、较长的反应时间等。因此，开发绿色、高效地合成[1,3]-恶嗪-稠合杂环的方法具有重要意义。

近日，浙江大学俞永平教授与陈文腾助理研究员合作开发了一种绿色、高效、快速构建[1,3]-恶嗪-稠合杂环骨架的方法：乙二醛一水合物、氨基醇、KSCN三组分的串联环化反应（Scheme 1d）。该反应具有反应速率快（<10分钟）、成键效率高（一步构建3个C-N键、1个C-O键和2个环）、易纯化（GAP化学）等特点。该研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/C8GC01766B）。

（来源：Green Chem.）

首先，作者以乙二醛一水合物1a（1.2当量），2-氨基苄醇2a（1当量），KSCN（2当量）为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。实验结果表明：乙腈为溶剂，5当量的三氟乙酸（TFA）可使反应高效进行并以95%的产率得到目标化合物3a。降低TFA的用量或在其它溶剂如二氯甲烷、甲醇中进行，反应产率都有所下降。

（来源：Green Chem.）

紧接着，作者对该反应的底物适用范围进行了考察（Table 2）。R1为缺电子或富电子苯环时反应均可以进行，但苯环被给电子基取代时可以获得更加优异的产率。R1为大位阻的萘环、杂环、烷基时，反应也可以进行。另外，作者通过X-射线单晶衍射分析确定了目标产物3d的结构。氨基苄醇同样具有非常广的底物范围，取代基的电性对反应没有明显影响，大部分都可以在5-10分钟之内完成反应。而且通过简单的过滤和洗涤（乙腈）即可得到纯净的目标产物，无需传统的柱层析和重结晶等纯化步骤。

（来源：Green Chem.）

作者发现该反应在克级规模下同样可以高效地进行，在短时间内即可以80%的分离产率得到目标产物3u（Figure 2）。

（来源：Green Chem.）

进一步，作者发现不同支链取代的氨基醇也适用于该反应，与缺电子或富电子的乙二醛一水合物反应得到五元、六元、七元稠合杂环（Table 3）。

（来源：Green Chem.）

为了阐明该反应的机理，作者进行了一些对照实验（Scheme 2）。1a和2a在乙腈中可以高效转化得到化合物A，在标准条件下用KSCN处理A得到最终产物3a。这说明A可能是该反应的中间体。

（来源：Green Chem.）

据此，作者提出了该反应可能的反应机理，如Scheme 3所示：1脱水得到中间体I，其与氨基醇2反应得到亚胺中间体II；II发生分子内环化得到中间体III；KSCN在酸性条件下质子化得到中间体IV，进而与III反应得到中间体V；V发生分子内环化得到最终产物3。

（来源：Green Chem.）

结语：浙江大学俞永平教授与陈文腾助理研究员合作开发了一种绿色、高效的三组分反应合成[1,3]-恶嗪-稠合杂环骨架的方法。该反应涉及亚胺形成、分子内环化、[3+2]环加成的串联反应步骤。具有反应速度快、成键效率高、纯化简单、可放大等特点。

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