烯烃不仅是天然产物中的关键结构基序，而且被用作合成许多生物活性分子和药物的多功能构件。因此，将各种多取代丙烯基安装到有机分子中的新方法的发展引起了人们极大的关注。在许多策略中，稳定和可用的丙炔基亲电试剂被认为是构建多取代等位基因的重要底物。从反应设计的角度来看，过渡金属催化的一般亲核偶联反应，如有机金属试剂、（杂）芳烃、端炔、有机硅等试剂已经成熟。相反，Wang报道了一种高效的镍催化交叉亲电反应策略，利用丙炔亲电试剂合成多取代等位基因（方案1a）。Zhou和同事开发了钯催化的环烯与(杂)芳烃、醇或苯胺反应（方案1b）。尽管取得了显著进展，但鉴于烯丙基化在制备特殊结构单元方面的广泛应用，这些反应仍然迫切需要。

    钯催化的烯烃与芳基卤化物的碳杂官能化已被广泛用于有效合成重要的杂环化合物。然而，这些合成方法仍然局限于芳基或烯基的安装。最近，作者的研究小组开发了一种由钯催化乙酸炔丙酯对各种对映富集二氢吡唑的丙烯胺化反应。尽管取得了很大进展，钯催化的丙烷基亲电试剂碳醚化反应仍然难以捉摸。灵感来自于陈、莫舍、和张组记录的钯催化的合成各种3,5-二取代和3,5,5-三取代异恶唑烷，作者预计，将钯催化的烯基氧肟与丙炔亲电试剂的碳醚化反应的扩展，有望有效地将丙烯部分合并到异恶唑啉中。考虑到这一想法，作者发了一种高效的Pd催化碳醚化反应β，γ-不饱和酮酰胺和乙酸炔丙酯结合的3,5-二取代和3,5,5-三取代异恶唑啉的产率良好（方案1c）。

    为了评估这一提议的可行性，作者首先检查了乙酸炔丙酯1a和β，γ-不饱和氧2a作为模型底物（表1）。不幸的是，在甲苯中，Pd₂（dba）₃与PPh₃存在时，检测到3a的选择性较差（表1，条目1）。接下来，作者把注意力转向了筛选配体。进一步测试了一系列商业上可获得的膦配体，如XPhos、DpePhos和RuPhos（表1，条目2−5）。在氩气条件下，使用RuPhos，3a的产量显著提高到了95%（表1，条目5）。相比之下，在空气条件下，3a的产率仅为20%（表1，条目6）。值得注意的是，在没有RuPhos的情况下，检测到了微量的3a，这表明配体是必要的（表1，条目7）。其他钯源，包括PdCl₂、Pd（OAc）₂和烯丙基钯（II），表现出较低的反应活性（表1，条目8−11）。此外，进一步的碱基和溶剂筛选并没有得到更好的结果，3a的收率<70%（表1，条目12−17）。

    在优化的反应条件下，考察了乙酸炔丙酯1的底物范围，如方案2所示。与预期的一样，在对位带有电子中性、供电子基和吸电子基团的芳基环在标准程序下运行顺利，得到所需的丙烯产物3a−3i，具有中等到优良的产率（67−95%）。含邻位和间取代基的芳基底物也适用于得到所需的3j−3l，产率为54−90%，说明空间位阻对反应的影响不大。值得注意的是，一系列杂芳基丙炔乙酸酯，如吡啶基、噻吩苯基和喹啉基普遍耐受良好，分别提供所需的产物3n−3p，产率为74−87%。此外，含环烯基和环烷基支架的丙炔碳酸酯是很好的反应底物，得到相应的产物3q−3v，产率为44−93%。此外，利用不对称耦合伙伴1w，以1.5：1 dr的优良产率获得了期望的产物3w。此外，含R2 = H的乙酸炔丙酯，而R¹和R³是2b不同的芳基，在标准条件下反应，3z和3aa为64−74%，产率为1.4：1 dr。在标准条件下，将含CH₂-OCOCH₃基团的乙酸炔丙酯与2a进行反应，得到产物3ac，产率为34%。为了展示潜在的应用，对药物进行了氯贝特和非诺贝特衍生物的后期改性测试；获得了所需的产品3ad和3ae。

    接下来，作者在标准条件下考察了不饱和酮肟的底物范围。广泛的β，γ-不饱和酮肟表现出良好的反应活性，如方案3所示。不同位置含供电子基团或吸电子基团的不饱和酮肟是良好的反应伙伴，分离出相应的产物4a−4f，产率为69−95%。通过x射线结构分析，进一步确定了4g的构型。幸运的是，单取代烯烃也可以作为反应的底物，产物4h−4m，产率中等至较好（58−95%）。反应范围成功地扩展到杂芳烃取代烯烃，并生成产物4n和4o，产率为71−74%。此外，烷基取代酮氧胺得到产物4p和4q，产率适中（67−70%）。

     该方法的实用性通过8 mmol的反应得到了证明，3a的产率为95%（方案4）。证明转换的合成效用，3a是受到N-碘琥珀酰亚胺（NIS）进行5-内切环化，得到2-碘丁胺骨架5，产率为97%，可进行相关Suzuki−Miyaura和Sonogashira交联反应，分别得到产物6和7，分别得到了优秀的收率。此外，4h还原性N−O键裂解，然后亚胺水解，得到β-羟基酮8，产率为53%。β、γ-不饱和酮肟2i-D与丙炔醋酸酯1a和1f进行了更多的反应，以深入了解该反应（方案5a）。钯催化的碳醚化反应产物D-4r和D-4s的产率分别为6.7：1和8：1 dr，表明在该反应过程中可以同时存在顺式加成和反式加成途径。此外，J_H−H耦合常数支持主要产物为共加成产物。

    基于上述结果和之前的工作，所提出的反应机理如方案5b所示。最初丙炔醋酸酯通过Pd (0)L氧化加成，得到Pd（II）配合物II。在碳酸钾为碱基的情况下，配体在底物2a和Pd（II）复合物II之间交换，得到III，然后进行选择性同步选择性迁移插入以提供Pd复合物IV。另一种可能的过程是反式烷基氧化物包括Pd（II）配合物II对烯烃的亲电激活和碱脱质子化酮肟部分对烯烃的攻击。最后，Pd配合物IV经过还原消除形成产物3a，同时进行Pd (0)催化剂的再生。

    总之，作者开发了一种Pd催化的β，γ-不饱和酮胺与丙炔乙酸酸的碳醚化反应，为获取含有丙烯的各种多取代异恶唑啉提供了一种实用的方案。该方法的显著特点是产量好、官能团耐受性好、易于放大、易于转化和在药物后期修饰中的应用，使该实用方案极具吸引力。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.3c01561.