蛋白水解靶向嵌合体技术（PROTACs）劫持细胞内生泛素/蛋白酶体系统降解靶蛋白，是近年来药物开发的热点。然而，传统PROTACs无差别降解正常细胞的靶蛋白，易造成严重的副作用，亟需发展新的化学工具实现疾病细胞内靶蛋白的精准可控降解。

最近，中国科学院杭州医学所的谭蔚泓院士、张鹏晖研究员与西安交通大学徐峰教授基于智能响应分子砌块提出了构建环境响应型PROTACs的通用新策略，在细胞和活体水平实现肿瘤内特定蛋白的精准可控降解。该研究选取PROTACs开发最常用的CRBN配体，合成了响应疾病标志物（如ROS、磷酸酶、H2S、硝基还原酶）和外部刺激物（如紫外光、X射线、生物正交试剂）等的一系列降解剂，实现了细胞内靶蛋白的选择性降解。响应型分子砌块不仅改变了降解剂的功能，同时改变了其电荷性、溶解性、生物利用度、药代动力学特性等。特别是，带磷酸或含氟修饰的降解剂在血液中具有更长的血浆暴露时间，解决了传统PROTACs药代动力学差的难题，提高了生物利用度，实现了肿瘤内靶蛋白的有效降解，抑制了肿瘤生长。

本工作提出了基于分子砌块构建环境响应型蛋白降解工具的新策略，随着疾病临床诊疗中筛选出更多特异性活性标志物，将进一步拓宽分子砌块在响应型PROTACs、前药、抗体偶联药物等个性化药物开发中的应用。