为大家分享的是一篇发表在ACS Central Science上的文章，通讯作者是美国芝加哥大学的Jeffrey A. Hubbell教授，Jeffrey A. Hubbell是美国国家工程院院士，其课题组致力于开发和利用新的“免疫调节材料”来研究免疫治疗，免疫反应和自身免疫疾病等。Toll样受体7 (TLR7)激动剂等免疫激活剂可诱导有效的抗肿瘤免疫，但由于脱靶效应，其疗效受到一定限制。本文中，作者开发了一种聚合物传递平台，将肿瘤细胞表面和碎片上多余的未配对半胱氨酸结合到佐剂肿瘤新抗原上，从而生成原位疫苗。肿瘤微环境中的代谢和酶调节失调可产生这些表面游离硫醇，在肿瘤内注射时，这些硫醇可与硫醇反应性吡啶基二硫部分进行有效的二硫交换。将这些功能性单体与侧甘露糖基团和TLR7激动剂结合到共聚物中，以将抗原和佐剂靶向抗原呈递给细胞。当结合到肿瘤细胞时，聚合糖佐剂会诱导强烈的抗肿瘤反应，并延长荷瘤小鼠的生存期，包括检查点抗性B16F10黑色素瘤。同时，该聚合体还降低了临床上与小分子TLR7激动剂相关的全身毒性。

首先，作者设计了聚合物PDS（吡啶二硫物）与肿瘤细胞外表面蛋白硫醇交换（其中，HPMA：2-羟丙基甲基丙烯酰胺为对照组），从而实现原位佐剂结合的体系，并成功实现了B16F10、EMT6、CT26、MC38 和MDA-MB-231细胞的原位聚合物佐剂结合。

接下来，作者又设计合成了含甘露糖和TLR7激动剂的p (Man-TLR7-PDS)和非结合对照p (Man/TLR7)，同样采用流式细胞术对上述构建的聚合物进行了瘤内注射实验的检测，验证了p (Man-TLR7-PDS)优先结合肿瘤细胞（TRP1+）；同时，p (Man-TLR7-PDS)处理下，促炎细胞因子（IL-6、MCP-1、TNFα、IL-27及IL-1α）呈现浓度依赖性分泌。

随后，作者在B16F10、EMT6和CT26小鼠肿瘤模型中验证了p（Man-TLR7-PDS）的作用效果，并揭示了p（Man-TLR7-PDS）可以有效抑制肿瘤生长，同时还可以延长荷瘤小鼠的生存期。

综上，本文设计了一种可以将肿瘤细胞表面多余的未配对半胱氨酸结合到佐剂肿瘤新抗原上（从而生成原位疫苗）的聚合物传递平台；由于其具备简单性（使用研究良好的硫醇反应化学来探索实体瘤的基本代谢特征）和模块化（免疫活性单体可以被其他小分子激动剂取代，链末端可以与较大的佐剂分子偶联）的优势，因此在肿瘤治疗的原位癌症疫苗的开发中具有一定的临床潜力。

文章作者：MXF

原文引用：10.1021/acscentsci.2c00704

责任编辑：LD