许多神经退行性疾病的发生都与未折叠蛋白的积累有关。因此，识别细胞中蛋白质的构象对于阐明结构转变、了解发病机制和促进疾病诊断具有重要意义。

纳米孔/纳米通道技术由于其具有无标记、样品处理简单、高时空分辨率和高灵敏度等优点已经成为检测蛋白质折叠/未折叠状态的强大工具。现有的纳米通道检测系统大多数都是基于纳米通道内壁和内壁上修饰的探针。这就意味着生物靶标必须进入纳米通道进行检测。然而，这种方法在检测蛋白质构象方面存在一些局限性。蛋白质表面电荷分布的不均匀性、结构的各向异性以及纳米通道的空间限制都有可能导致具有相同构象的蛋白质具有多个事件，从而给准确鉴定蛋白质的状态带来挑战。因此，我们思考能否利用纳米通道阵列外表面的相对自由空间来进行蛋白质构象的检测。

近日，中国地质大学（武汉）娄筱叮教授团队开发了一个外表面探针功能化的纳米通道阵列，它可以通过输出的电信号和光信号检测未折叠蛋白质。检测原理是外表面探针中的马来酰亚胺基团可以与蛋白质半胱氨酸硫醇进行共价结合，从而诱导纳米通道阵列的离子电流和荧光强度响应的变化。

基于以上检测原理，可通过调控蛋白质的巯基数量来评估功能化纳米通道阵列对未折叠蛋白质的检测性能。结果显示该平台具有根据单个半胱氨酸硫醇基团的暴露来区分蛋白质的折叠和未折叠状态的能力。并且光电双信号的整合提升了对特定蛋白质构象识别的能力以及可靠性。

在最优条件下，作者对细胞中的未折叠蛋白质进行了检测，结果发现外表面探针功能化的纳米通道阵列可以区分正常细胞和亨廷顿病突变细胞。同时，金标准也验证了实验结果的可靠性。这项工作为分析具有不同构象的蛋白质提供了一种有效的检测方法。