期刊名：JACS

DOI: 10.1021/jacs.3c10362

环巴胺是一种具有致畸作用的甾体生物碱，它通过靶向 Smoothened（Smo）受体抑制刺猬（Hh）信号通路。利用合成小分子抑制 Hh 信号传导一直是治疗癌症的一种方法。

作者报道了基于两阶段中继策略的环巴胺不对称合成。第一阶段：通过收敛式方法全合成藜芦胺(2)，其中应用了关键的光诱导激发态Nazarov反应来构建甾体的基本 [6-6-5-6] 骨架。第二阶段：通过一系列化学选择性氧化还原操作，将藜芦胺转化为环巴胺。

作者的合成工作从制备两个片段 10 和11 开始。片段 10 是通过 8 个步骤从 Wieland-Miescher 酮中大规模制备出来的。作者使用其课题组开发的催化剂，几乎以定量的收率和良好的对映体选择性（92% ee）得到了所需的产物 16。利用 Snapper 和 Hoveyda 开发的方法，在原位生成的邻硫甲基对甲氧基苯胺衍生醛亚胺（12 和 13）和硅氧基呋喃 14 的 Ag 催化对映体选择性乙烯基Mannich反应顺利进行，在氨基酸基手性配体 L1 的存在下，得到了所需的非对映异构体 17，收率为 74%。然后，在铜催化下进行 1,4-还原和选择性甲基化，分两步制得 18，收率为 63%。通过硝酸铈铵氧化和水解作用去除含 S 的 N-活化基团。随后用氢氧化钠处理生成的胺，引发分子内氨解反应，通过两个步骤生成内酰胺 19，产率为 50%。接着，用 BH3还原内酰胺，然后进行官能团保护，得到了 D/F 环 20。

有了这两个片段，作者接下来开始制备光-Nazarov反应的前体。用 t-BuLi 将 20 进行溴化锂交换，随后与醛 10反应生成苯甲醇，苯甲醇经 Dess-Martin 试剂（DMP）氧化后生成芳香族乙烯酮 21。利用作者优化的光诱导激发态 Nazarov 方案， 在室温下用紫外光（366 纳米）照射 21 在二氯乙烷（DCE）中的溶液30 分钟，通过 22* 的歧化环化反应得到了环化产物 23，收率为 67%。作者发现 LiAlH4 与 AlCl3的结合为化合物 24 的生成提供了可靠的条件，收率为 67%。随后，在钠/氨和酸性条件下，通过去除 Bn 和Boc 保护基，完成了藜芦胺 (2) 的全合成。

最初，作者的目标是从 Boc 保护的前体化合物 24 开始合成环巴胺。但经一系列反应未能得到目标产物。作者推测取代对酸敏感的 Boc 保护基团可能会抑制环氨基甲酸酯的形成，从而促进作者所需的环化反应。因此，作者决定直接将藜芦胺（2）转化为环巴胺（1）。作者以 2 为起始底物，经过 Birch 还原、选择性氢化、Fmoc 保护和选择性环氧化等一系列过程，构造出环氧化物 38（方案 4B）。在室温下用盐酸水溶液处理 38 可以得到环化产物 39，收率为90%，且没有生成任何环状氨基甲酸酯副产物。作者对 39 的C-13 处的叔羟基的后续脱水过程进行了研究。研究发现 TMSOTf 是一种合适的路易斯酸，可以促进区域选择性脱水，从而得到所需的产物 40，收率为 53%。还观察到了外环巴胺的 Fmoc 衍生物。最后，通过对 40 的 Fmoc 基团进行温和的脱保护，以良好的收率合成了环巴胺（1）。产物 1 的核磁共振数据与文献报道一致。

总之，作者基于两阶段接替策略实现了环巴胺的不对称合成，并利用关键的光诱导激发态纳扎罗夫反应构建了基本[6-6-5-6]骨架。随后，通过一系列化学选择性氧化还原操作，成功地将藜芦胺转化为环巴胺。通过 15 步实现了藜芦胺的全合成（总收率 2.6%），并以藜芦胺（23 步，总收率 0.2%）为原料开发出了环巴胺的八步中继合成，收率为 8.2%。这种两步法为合成设计用于生物研究的类似物和相关的C-nor-D-homo-steroidal 生物碱提供了一种新方案。