通过对靛蓝亚胺的对映选择性催化亲核加成合成手性3-取代3-氨基-2-羟吲哚

该综述收集了自2015年初以来发表的基于对靛蓝亚胺的对映选择性催化亲核加成的手性3-取代3-氨基-2-羟吲哚合成的最新进展。

关键词： 不对称合成; 手性3-氨基-2-羟吲哚; 手性; 靛红亚胺; 亲核加成

手性羟吲哚代表了一类重要的产品，广泛存在于自然界中，具有许多生物活性。其中，手性3-取代的3-氨基-2-羟吲哚在药物化学中占优势[1-8]。因此，非常需要开发生产这些化合物的新催化途径[9-19]，特别提到有机催化方法[10,13]。制备手性季铵3-氨基-2-羟吲哚的最简单方法是基于对靛红亚胺的对映选择性催化亲核加成。这不仅是因为易于获得靛红亚胺，而且还因为使用多种亲核试剂的可能性，因此增加了所得产物的结构多样性。尽管在催化不对称亚胺加成反应方面取得了巨大成就[20-22]，但仅在2010年才报道了第一个不对称催化形式。。从那时起，已经开发了许多对靛红亚胺的催化不对称亲核加成，包括Mannich反应，aza-Morita-Baylis-Hillman反应，Friedel-Crafts反应，aza-Henry反应，异核细胞的添加，Strecker反应等。本综述的目的是更新手性3-取代3-氨基-2-羟吲哚的催化不对称合成，基于对2015年以来报道的靛红亚胺的对映选择性亲核加成，因为该领域最近由Chimni等人综述。[16]。它分为六个部分，依次处理对映选择性Mannich反应，aza-Morita-Baylis-Hillman反应，Friedel-Crafts反应，aza-Henry反应，由靛红亚胺的亲核加成引发的多米诺反应，以及各种反应。本综述中描述的大多数反应已被各种手性有机催化剂促进，但手性金属催化剂也被证明对一系列转化非常有效。

对映选择性曼尼希反应

有机催化反应

最初，曼尼希反应是在醛，胺和酮之间发生的三组分反应，提供β-氨基羰基化合物[23-25]。

该反应的广泛使用的双组分变体在于使用预先形成的亚胺。在手性金属配合物中，各种各样的有机催化剂[26-34]已被用于促进不对称的曼尼希反应。其中，金鸡纳生物碱1于2015年由Enders等人使用。在非常低的催化剂负载量（0.0225mol％）下，促进硝基乙酸乙酯（2）与N -Boc-靛红亚胺3 的对映选择性Mannich反应[35]。在随后的脱硝后，该方法得到相应的手性3-氨基-2-羟吲哚4，中等至高收率（51-91％）和均匀的高对映选择性（92-99％ee），如方案1所示。。常见的保护基团（R 1），如甲基，乙基，4-甲氧基苄基，甲氧基甲基，苯基和苄基，以及各种各样的芳香环上的各种取代基（R 2），包括给电子和电子 -撤回团体。在氟化靛红亚胺（R 1 = Me，R 2 = 7-F）的反应中获得最低产率（51％）。该方法的实用性通过其在抗癌剂AG-041R的正式合成中的应用得以证明。此外，几种形成的产物被转化为有用的中间体，用于合成吡咯并二氢吲哚生物碱和相关药物，例如心磷脂和（+） - 叶黄素。

2016年晚些时候，Trivedi等人。报道了在手性金鸡纳生物碱衍生的squaramide 6存在下，通过N -Boc-靛红亚胺3与1,3-二羰基化合物5的Mannich反应合成手性3-氨基-2-羟吲哚[36]。如在方案2中所示，在温和的反应条件下以高至定量产率（78-99％）和均匀优异的对映选择性（90-99％ee）获得一系列手性3-氨基-2-羟吲哚7。特别是各种N- Boc-酮亚胺在芳基部分的5和7位呈现给电子或吸电子基团，包括卤素如氟，氯，溴和碘基团，与戊烷-2,4-二酮（R 2）反应平稳= R 3 = Me）提供具有非常高产率（89-99％）和对映选择性（92-99％ee）的产物。在二卤代靛红亚胺（R 1 = 4,7-Cl 2）的反应中获得较低的产率（78％），虽然结合高对映选择性（94％ee ）。该方法的范围也扩展到对称戊烷-2,4-二酮以外的1,3-二羰基化合物，如1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮（R 2 = R 3）通过与未取代的靛红亚胺（R 1 = H）反应得到高产率（93％）和对映选择性（96％ee）的相应产物。此外，不对称1,3-二羰基化合物，如乙酰乙酸甲酯（R 2 = Me，R 3 = OMe），乙酰乙酸乙酯（R 2 = Me，R 3 = OEt）和乙酰乙酸叔丁酯（R 2 = Me， R 3 = O t -Bu）以高产率（91-95％）和对映选择性（90-99％ee）得到相应的曼尼希产物，但是作为两种非对映异构体的1：1混合物。相反，在1-苯甲酰丙酮（R，R）的反应中，实现了90％de的优异的非对映选择性2 = Me，R 3 = Ph），得到相应的单一非对映异构体产物，产率96％，ee 95％。

在2018年，Tanyeli等人。在相关的金鸡纳生物碱衍生的squaramide催化剂8 存在下重新研究了这种类型的反应[37]。实际上，乙酰丙酮（5a）与各种N-烷氧基羰基亚胺亚胺3和9在仅有1摩尔％催化剂8的存在下在乙醚中作为溶剂的反应在室温下得到相应的手性曼尼希产物7和10在低至近定量产率（29-98％）与中等至优异的对映选择性（41至> 99％ee）相结合，如方案3所示。对于在酰胺氮处具有乙酰基和乙基取代基（R 1 = Ac或Et）的酮亚胺，获得最低产率（29-42％），而对于其他（未）取代的靛红通常获得更好的产率（70-98％）。亚胺（R 1= Me，Bn，H）。此外，芳基部分（R 2）上的一系列吸电子和给电子基团以及不同的N-氨基甲酰基保护基团（R 3 = t- Bu，Et，Bn）是相容的，提供通常高的对映选择性（ 85-> 99％ee），5-溴取代衍生物（R 2= 5-Br），其仅得到41％ee的相应产物。该方法的一个优点是使用非常低的催化剂负载量（1mol％）。