Polyketide stereocontrol：化学生物学研究

通过模块化聚酮化合物合成酶（PKS）在细菌中生物合成还原的聚酮化合物，进行精细的立体控制。由于立体化学与这些分子的强生物活性密切相关，因此立体化学控制的起源对于通过基因工程产生这些化合物的衍生物的尝试具有重要意义。在这篇综述中，我们讨论了关于生物合成途径这一关键方面的现有知识。鉴于大部分信息都是使用化学生物学工具获得的，因此该领域的工作可以展示这种方法的力量，为基本的生物学问题提供答案。

关键词： 化学生物学; 聚酮合酶; 减少聚酮化合物; 立体控制

减少的聚酮化合物及其衍生物构成了目前临床使用的许多药物的基础，特别是抗感染药[1]（例如，红霉素A（1）及其半合成衍生物阿奇霉素（2），克拉霉素（3），泰利霉素（4）（[2]和其他）和抗癌化合物（如伊沙匹隆（5）[3]），天然产物埃坡霉素B（6）的半合成衍生物）（图1））。考虑到这些化合物的医学和经济重要性，人们对尝试生成新版本的聚酮化合物作为药物引导进行评估具有重要意义。这些化合物的显着生物活性源于其复杂的结构（特别是与化学合成的典型产品相比[4]），其结合了高官能团密度和丰富的立体化学。这些特征加上大多数还原的聚酮化合物是大环的这一事实导致显着的内置构象限制。因此，这些分子以三维的定义方式呈现其多样化的功能，使它们能够以有用的亲和力结合其生物靶标（10 -7至10 -9 M）[4]）。

红霉素A（1，图1）是原型聚酮化合物，因为迄今为止对其生物合成的研究最为重要。该结构包含10个立体中心，因此原则上可以使用1024（2× 10）种不同的立体异构体。然而，大自然可靠地仅装配一种立体异构体（至少在可检测的水平上），立刻揭示了支持该途径的严格立体控制以及合成该特定形式的重要性。实际上，红霉素A（1）的晶体结构与真细菌Deinococcus radiodurans 的50S核糖体亚基结合[5]，显示了核糖体碱基与聚酮化合物大环内酯的多个手性官能团之间的一系列相互作用，包括C-6，C-11和C-12处的羟基，以及C-5上与羟基相连的去糖胺（其在3D中的定位取决于羟基立体化学）（图2）。

聚酮化合物立体化学与生物活性之间的这种紧密联系使得立体化学的控制成为通过合成生物学产生新的聚酮化合物结构的有吸引力的研究领域[6]。本综述的目的是追踪我们对生物合成这些特征的理解是如何发展的，更具体地说，是一系列化学生物学方法的关键作用[7]在提供基础数据方面发挥了作用。这些包括但不限于同位素标记的前体的合成和所得标记模式的分析，在合成底物存在下通过体外野生型和突变重组酶的表征以及模型系统的基因工程来表征。与气相色谱/质谱（GC-MS）和液相色谱（LC）-MS分析产物结构相结合。