大位阻及弱亲核性底物的酰胺缩合常常是研究人员的痛点。N-甲基酰基鎓盐的反应活性高，是一个常用的解决方法。N-甲基酰基鎓盐主要通过酰基咪唑的甲基化，该法的缺点是需要两步反应，同时需要纯化去除高反应活性的甲基化试剂。最近，来自美国的Gregory L. Beutner 团队报道了一类新的缩合剂组合TCFH-NMI，通过原位生成高活性的N-甲基咪唑鎓盐来制备大位阻的羧酸和弱亲亲核芳胺的酰胺（Org. Lett. 2018, 20, 4218-4222）。该方法的亮点有： 1) 原位生成高活性的N-甲基酰基咪唑鎓盐；2) 反应条件温和；3) 反应收率高；4) 羧酸邻位的手性中心可以保持；5) 操作简单，不需要严格的无水无氧条件，也不需要预搅拌；6) TCFH和NMI可以商业获得，价格低廉，试剂易得。以下为发表文章中的一些关键结果摘要。
该反应的反应机理如下（图1）：
图1：反应机理
该反应的应用之一：大位阻的羧酸和具有弱亲核性的胺反应制备相应酰胺（图2）。
图2：应用之一
该反应的应用之二：α位有手性中心的羧酸和弱亲和的胺反应制备相应酰胺，手性中心保持（图3）。通过表格里的数据，可见该缩合体系相较于其他一些常用体系有明显优势。
图3：应用之二
该反应的应用之三：肽链合成中的应用（图4）。
图4：应用之三
TCFH-NMI不仅仅应用于以上三个领域，在位阻小的羧酸和亲核能力强的胺制备酰胺的反应中也有不俗表现，不仅手性中心保持，而且收率高。