标题：烯胺和可互变异构的亚胺在TEMPO参与的氧化反应中的区别
作者：Xiaoming Jie, Yaping Shang, Zhe-Ning Chen,Xiaofeng Zhang, Wei Zhuang *and Weiping Su*
（Nat. Commun. 2018, 9, 5002）
报告人：李诚
导语：
烯胺和亚胺作为合成中最为常见的两种反应中间体，其中含有α-氢的亚胺中间体由于它们与烯胺异构体的快速互变异构，通常表现出与烯胺相似的反应性。近期，中国科学院中国科学院福建物质结构研究所苏伟平课题组报道了烯胺和亚胺互变异构而来烯胺之间的微小结构差异造成的环己酮、胺和TEMPO的反应中的化学选择性和区域选择性的差异：一级胺参与的反应生成形式上氧1,2-迁移的产物，即α-氨基烯酮，而二级胺在相似条件下参与的反应特异性地通过环己基环上的连续脱氢过程生成芳基胺。针对α-氨基烯酮形成的18O标记实验表明TEMPO是氧转移试剂。对反应机理的实验和计算研究表明，化学和区域选择性的差异可能是由含有α-氢的亚胺中间体灵活的亚胺-烯胺互变异构过程所造成的。
主要内容：
烯胺和亚胺是许多经典有机反应中重要的反应中间体，还是一种近期发展的用于醛和酮转化的氨催化剂。由于烯胺中间体多样的反应性，氨催化剂不仅可以通过增强羰基α-碳原子的亲核性来促进多种亲电试剂参与的醛和酮α-官能化，还可以通过氧化烯胺产生离域的自由基阳离子或亚胺离子，实现了各种亲核试剂或自由基捕获试剂用于醛和酮的α-官能化甚至β-官能化。另一方面，含有α-氢的亚胺可以通过快速互变异构转化为烯胺，因此其化学性质通常表现为烯胺。在该背景下，文献报道了可互变异构的亚胺通过它们的烯胺互变异构体与醛类进行aldol型缩合反应（图1a），与亲电烯烃进行Michael加成，Pd催化亚胺α-钯化进行的分子内α-C-H芳基化（图1b），铜催化下亚胺基α位的有氧氧化反应。因为烯胺和可互变异构化的亚胺之间反应性的相似性，作者深入探究了由可互变异构的亚胺衍生而来的烯胺与真正的烯胺之间反应性的确切差异。解决了这个问题可以发展亚胺和烯胺的相关化学，并深入了解它们的结构与反应性的联系。
近来，以TEMPO为氧化剂实现羰基化合物α位氨氧化反应已有报道，其中一些涉及二级胺与醛缩合原位生成的烯胺中间体在金属促进下进行的氧化反应。前人漂亮的工作为作者关于烯胺与可互变亚胺反应性与结构的关系的研究提供了好的起点。
在此，作者阐释了烯胺与可互变亚胺在无金属条件下与氧化剂TEMPO进行的氧化反应中的确切区别。图1c所示，环己酮与一级胺缩合原位形成的可互变的亚胺导致了TEMPO向亚胺α位碳原子进行的氧转移反应，形成α-氨基烯酮衍生物。反之，环己酮与二级胺缩合产生的烯胺经过连续的脱氢过程得到了芳基胺产物。
作者通过考察4-叔丁基环己酮（1a），4-氯苯胺（2a）与1.5个当量的TEMPO的反应开始探索研究（图2）。作者参考已有报道的TEMPO参与的醛α位氨氧化反应的条件，添加醋酸铜和配体联吡啶（bpy）。有意思的是，环己酮与苯胺反应以63%的产率得到了形式上1,2-氧迁移的产物α-氨基环己烯酮（entry 1，结构已由单晶X射线衍射分析确定）。去掉反应体系中的bpy配体后，α-氨基烯酮有所提升（entry 2）。考虑到酮-胺缩合产生亚胺可能是该反应的必要的前提条件，作者开始转向使用Lewis 酸催化剂加速酮-胺缩合过程。果然，如Yb(OTf)3, Zn(OTf)2以及AlCl3等Lewis 酸催化剂替换Cu(OAc)2后也能促进目标反应，尽管产率更低（entries 3-5）。对甲基氨茴酸是一种酮-胺缩合的高效催化剂，同样可以促进α-氨基烯酮的形成，产率37%（entry 6）。向反应体系中加入3 Å分子筛（400 mg），搭配10 mol %的对甲基氨茴酸, 反应产率显著提升到77%（entry 7），分子筛可能通过吸收反应体系中的水分促使可逆的酮胺缩合向形成亚胺的方向进行。将催化剂用量提升至15 mol %，反应产率提升至86%（entry 8）。
这种直接利用环己酮与一级胺一步制备α-氨基烯酮的方法是十分具有吸引力的，因为传统合成α-氨基烯酮的往往需要多步进行。由于α-氨基烯酮的双重电性，它们是有机合成中多功能的砌块。在此背景下，近年来人们使用α-氨基烯酮经过可控的环化过程可以化学、区域选择性的合成一系列的重要杂环化合物，诸如噁嗪、氮杂螺环、喹啉酮及喹诺酮等。此外，α-氨基烯酮可以发生分子内氧化形成C-C键，构建取代的四氢咔唑酮，也可以与β-溴代硝基苯乙烯经过domino反应形成吡咯，还能够发生分子内自由基氧化形成二环结构的含氮杂环。
当作者将底物拓展至二级胺时，他们发现二级胺与环己酮主要经过连续的脱氢过程形成芳基胺，同时生成了痕量的α-氨基烯酮。随后作者进行了条件筛选依旧没有改变产物的生成比例。由于以往羰基化合物的脱氢不饱和化和芳构化通常需要用到金属，所以这类无金属参与二级胺介导的连续脱氢过程极具价值。在这一脱氢过程中，一级胺反应体系适用的催化剂反而不利于反应的进行。对甲基氨茴酸催化一级胺与酮的缩合形成亚胺的过程，涉及了催化剂与酮的缩合形成亚胺中间体，再与一级胺反应得到最终的亚胺结构。而对甲基氨茴酸与酮形成亚胺中间体后，二级胺的位阻使得它难以与之反应。因此对甲基氨茴酸不适用于二级胺参与的反应。同时，二级胺参与反应时TEMPO的用量需要提升至2.5个当量。随后，作者又对硝基乙烯基吲哚1的底物进行了拓展（图3）。吲哚芳环上的各种取代基（例如甲基、氯、溴）在反应中都是相容的，以良好的产率及优异的对映选择性得到相应的环化产物。当吸电子取代基（Cl，Br）置于硝基乙烯基吲哚上时，反应在CHCl3中作为溶剂进行，不加特戊酸，可以获得良好的收率和较高的er值（3s-t，3v-w）。此外，该反应还适用于硝基乙烯基吡咯，以58％的收率和中等的er（84:16）得到产物3y。这可能是由于吡咯基团较小，与NHC的空间相互作用较弱。
由环己酮与二级胺合成芳基胺的方法是对传统的Buchwald-Hartwig偶联以及Ullmann胺化反应的有益补充，更重要的是提供了一条由简单起始原料快速合成芳基胺的途径。
具体底物拓展表格见文章正文。
在机理探索方面，作者首先合成了相应的亚胺中间体，在标准条件下得到了一定量的目标产物，证明胺类与酮缩合后形成的亚胺就是反应的有效中间体（图5.1和图5.2）。接下来作者使用环己酮与对甲氧基苯胺在较低温度下反应后，室温水解，成功分离出13%的α-氨氧化的环己酮11（图5.3）。实验表明没有一级胺的存在而其它条件不变时，环己酮与TEMPO反应不会生成α-氨氧化物，因此这些α-氨氧化的环己酮可能源自水解的α-氨氧化的亚胺。18O标记实验表明TEMPO是反应的氧转移试剂。结合同位素标记实验，环己酮α-氨氧化反应，以及MacMillan等人关于无金属烯胺催化醛α-氨氧化反应的报道，作者认为可互变的亚胺中间体可能以烯胺的形式与TEMPO 反应生成α-氨氧化亚胺，这也可能是生成α-氨基烯酮反应路径中的关键步骤。
关于反应机理的详细理论计算过程见正文。
总结：
作者阐释了环己酮、胺与TEMPO反应的区域与化学选择性高度取决于胺的性质：一级胺通过亚胺中间体α-氧化反应生成α-氨基烯酮，而二级胺导致环己酮六元环的连续脱氢生成芳基胺。控制实验与理论计算表明由一级胺生成的包含α-氢的的亚胺与二级胺生成的烯胺经过不同的反应历程。包含α-氢的的亚胺互变为烯胺参与反应，在与TEMPO发生N-H转移形成α-自由基的过程，以及1,4-消除生成α-氨基烯酮的过程中，含有N-H的烯胺中间体在动力学上都是有利的。相对应的，二级胺与环己酮形成的烯胺会优先通过氢攫取形成β位的自由基，而由于相对低的活化能垒，氢原子与TEMPO的β-消除导致连续的脱氢过程。因此，由于亚胺-烯胺互变过程，包含α-氢的的亚胺在区域选择性和化学选择性上与缺乏氮氢的烯胺截然不同。这两种无金属反应底物适用范围很广，官能团容忍性很好，提供了一种生成可作为杂化合成的多功能的中间体的α-氨基烯酮的高效途径，并可作为现有金属催化合成芳基胺方法的有益补充。α-氨基烯酮的生成反应中，TEMPO作为氧转移试剂。考虑到烯胺与亚胺的多样反应性，基于烯胺与可互变亚胺反应的差别，作者预期他们的研究结果将会唤起化学工作者在涉及亚胺与烯胺中间体的反应的研究兴趣。